Résoudre la crise des pénuries de médicaments aux États-Unis : stratégies éprouvées pour une supply chain fiable

L'un des plus grands défis du système de santé américain est les pénuries de médicaments. Ces dernières années, les ruptures de médicaments critiques — morphine, lidocaïne, épinéphrine, immunoglobulines, vincristine et même sérum physiologique pour injection — ont causé des problèmes majeurs pour patients, médecins et pharmaciens.

L'exemple de l'ouragan Maria à Porto Rico

Quand l'ouragan Maria a dévasté Porto Rico en septembre 2017, beaucoup d'Américains se demandaient ce qu'il adviendrait de leurs projets de vacances. Les cliniciens, eux, se demandaient comment prodiguer des soins de base à des millions de malades en pleine épidémie de grippe. Incroyablement, 10 % de tous les médicaments consommés par les Américains sont fabriqués à Porto Rico, dont la plupart des poches de perfusion intraveineuse de faible volume. La perturbation de la supply chain pharmaceutique par Maria a rendu une offre déjà faible de poches IV encore plus rare fin 2017 et jusqu'à mi-2018. Des mesures rapides ont été nécessaires, forçant parfois les systèmes de santé à des mesures extrêmes pour soigner les patients.

La dévastation de la supply chain des fluides IV par Maria n'était pas la première pénurie touchant les soins aux États-Unis, et ce ne sera pas la dernière. En octobre 2018, les directeurs de pharmacie ont reçu une lettre d'un grand fabricant annonçant l'annulation des accords de prix pour l'immunoglobuline intraveineuse et l'albumine avec certains organismes contractés, ne laissant que quelques semaines pour trouver des alternatives. Situation intenable pour une catégorie de produits vitaux, dont seuls quelques fournisseurs peuvent assurer la production et la distribution.

On ne connaîtra probablement pas tous les facteurs de décision ayant conduit à cet arrêt brutal des processus d'approvisionnement normaux, surtout pour une ligne de produits confrontée routinièrement à des ruptures. Certains spéculent que de meilleures opportunités financières ailleurs étaient au cœur de la décision. C'est un euphémisme de dire que ce problème continue de hanter un environnement supply chain déjà fragilisé, où les pénuries locales, nationales et internationales sont la norme plutôt que l'exception. La plupart d'entre nous sommes soulagés quand la fin du mois arrive et que nos besoins en produits sont largement satisfaits.

Comment en est-on arrivé là ?

Le Drug Shortages Task Force de la FDA a publié « Drug Shortages: Root Causes and Potential Solutions » en octobre 2019. Le rapport identifie plusieurs facteurs convergents créant les pénuries :

• L'absence d'incitations pour les fabricants à produire des médicaments à faible marge,
• Le marché qui ne reconnaît pas et ne récompense pas les fabricants avec un contrôle qualité robuste,
• Les obstacles réglementaires et logistiques qui entravent la reprise du marché après une pénurie.

La convergence de ces facteurs est devenue de plus en plus courante. L'environnement contractuel pour les médicaments, particulièrement du point de vue des organisations d'achat groupé (GPO), récompense le produit au prix le plus bas. Il n'y a généralement aucune obligation contractuelle pour une GPO de rester avec un fournisseur si le marché est sous-coté par un concurrent. Une course au fond constante, précipitée par la quête des hôpitaux et systèmes de santé pour réduire les coûts, fait baisser les prix au point où investir dans la remédiation de problèmes (défis de fabrication, pénuries de matières premières) n'est pas financièrement viable pour le fabricant. C'est là que les faibles marges rencontrent l'absence d'incitations marché pour un contrôle qualité robuste.

Peter Adamson, président du Children's Oncology Group (COG), a publié une lettre à la communauté du cancer pédiatrique pour alerter sur la crise de la vincristine. Il souligne que les pénuries de médicaments sur le marché libre américain ont un impact plus grand que sur d'autres marchés mondiaux. Il argue que la rentabilité diminuée des génériques disponibles, surtout les oncolytiques génériques comme la vincristine, crée des incitations réduites pour les fabricants dans le modèle capitaliste américain centré sur le coût d'acquisition. Contrairement aux fabricants de médicaments de marque qui génèrent des revenus substantiels de quelques produits clés, les fabricants de génériques capturent des revenus minimaux de nombreux produits plus petits qui atteignent souvent leur pic de rentabilité peu après l'expiration du brevet de l'innovateur. La concurrence croissante sur les prix de multiples entrants érode les revenus, menant à l'arrêt de produits incapables de contribuer au résultat net du fabricant.

Une fois une pénurie survenue, les obstacles réglementaires de la FDA pour l'entrée sur le marché ralentissent ou stoppent la reprise. Il faut entre trois et cinq ans pour faire passer une demande de nouveau médicament abrégée (ANDA) auprès de la FDA, si les fabricants estiment qu'il y a une marge suffisante à gagner et assez d'ingrédients pharmaceutiques actifs (API) ou produits chimiques bruts pour soutenir la production.

Le Task Force de la FDA a raison : la solution globale au problème des pénuries devra venir de multiples fronts — secteur public (gouvernement), secteur privé (GPO et prestataires) et fabricants. D'intérêt sont les solutions du secteur privé proposées et actives sur le marché.

Qu'est-ce que cela signifie pour moi ?

De nouvelles pénuries de médicaments continuent d'augmenter, avec un potentiel de croissance annuelle dépassant 27 %. Le rapport du FDA Drug Shortages Task Force exhorte les parties prenantes de la santé à comprendre les facteurs contributifs et caractériser leur impact pour « soutenir les stratégies publiques et privées pour les prévenir ou les atténuer à l'avenir ». Identifier l'impact des pénuries sous les angles clinique, financier et humaniste est crucial pour soutenir une meilleure compréhension des solutions potentielles.

Impact clinique : oncologie et soins critiques

Les pénuries de médicaments en oncologie ont généré une attention médiatique et politique considérable, du fait du potentiel de résultats mortels quand la disponibilité de traitements courants sans alternatives viables est perturbée (ex. vincristine). Une étude de Hedlund et al. a évalué la perturbation de l'oncolytique générique cytarabine sur la réception et la rapidité du traitement d'induction pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA). Sur 1 568 patients, ceux diagnostiqués pendant une pénurie majeure de cytarabine étaient 47 % moins susceptibles de recevoir une chimiothérapie d'induction en hospitalisation dans les 14 jours du diagnostic.

Une étude de Vail et Associés sur les taux de mortalité chez patients en choc septique suite à une pénurie de norépinéphrine a montré une augmentation de 3,7 % des décès hospitaliers dans les hôpitaux touchés. Les patients affectés étaient le plus souvent traités par phényléphrine, résultant en une mortalité hospitalière plus élevée.

Fox et collègues ont décrit une perspective clinique : plus de 15 décès documentés dus à l'absence de médicaments ou à l'utilisation d'alternatives inférieures.

Impact financier

La controverse publique a grandi sur les hausses scandaleuses des prix des génériques, souvent dues aux pénuries. La concurrence réduite pendant une pénurie réduit le besoin de prix compétitifs, menant à des hausses rapides et à l'indignation du marché. Il est documenté que les pénuries peuvent contribuer à 230 millions $ de coûts médicamenteux annuels supplémentaires, plus de 400 millions $ de surenchères fournisseurs, et environ 216 millions $ de coûts de main-d'œuvre nationaux.

Bien que la littérature regorge d'exemples du fardeau clinique et financier, peu d'études explorent l'impact humaniste sur prestataires et patients. Alpert et Jacobson ont récemment examiné l'utilisation de chimiothérapie ambulatoire pendant les pénuries, comparée aux mois avant et après la résolution. Leurs résultats révèlent que les pénuries ont créé moins de coûts cliniques ou financiers que les coûts de personnel et psychologiques, non adéquatement mesurés dans l'étude.

Il y a des preuves accablantes que les pénuries causent des préjudices cliniques et financiers significatifs aux patients. Il est impératif que des solutions viables soient pleinement évaluées pour commencer à éliminer ou atténuer l'impact dévastateur sur la société.

Le gouvernement est-il vraiment là pour aider ?

Le gouvernement fédéral s'engage davantage dans la prévention et l'atténuation des pénuries. Le Drug Shortages Task Force de la FDA, avec le Duke Margolis Center for Health Policy, a organisé un forum public « Identifying the Root Causes of Drug Shortages and Finding Enduring Solutions » en novembre 2018. Les dialogues, thèmes des sessions d'écoute automne 2018 et consultation publique ont mené au rapport susmentionné, couronnant un effort d'un an pour catégoriser l'épidémie de pénuries aux États-Unis.

Les législateurs ont aussi commencé à adresser le besoin de prévenir ou atténuer les conséquences dévastatrices. Les sénatrices Susan Collins (Maine) et Tina Smith (Minnesota) ont introduit le Mitigating Emergency Drug Shortages (MEDS) Act. Il viserait à :

• Étendre les voies d'approbation et incitations pour la fabrication de produits touchés par les pénuries ;
• Améliorer la collecte de données par la FDA sur les pratiques, sites de fabrication et plans de contingence ;
• Accroître l'obligation des fabricants de soumettre des informations en cas de pénurie ;
• Étendre les critères d'inclusion sur la liste des pénuries FDA (important pour l'accès aux médicaments composés en période de pénurie) ;
• Améliorer la collaboration interagences sur l'activité gouvernementale et impacts potentiels sur les pénuries.

Cette législation complète a reçu le soutien de nombreux groupes industriels (American Hospital Association, American Society of Anesthesiologists, American Society of Clinical Oncology, American Society of Health-System Pharmacists, Institute for Safe Medication Practices). Elle reprend de nombreux thèmes du rapport FDA, dont un focus élargi sur le partage de données, la planification des risques et l'amélioration des incitations pour les fabricants à production de haute qualité des produits en pénurie.

Modèles de solutions émergents

Divers modèles ont été proposés. À l'écriture, quelques-uns émergent comme solutions viables.

Modèle « Paid Access » (Accès payant)

Caractérisé par un groupe central d'établissements ou systèmes de santé payant une prime pour le droit d'acheter des médicaments sélectionnés, soit commercialement disponibles, soit développés et fabriqués par la coalition. Le groupe central a généralement son mot à dire sur les médicaments ciblés. Les membres s'engagent à acheter via les canaux désignés. Au-delà, beaucoup de variabilité : frais membres, égalité, critères de ciblage, niveaux d'engagement, fabrication vs partenariat.

Intermountain Healthcare (Salt Lake City, Utah) a créé Project Rx en janvier 2018 comme cadre initial pour un fabricant de médicaments détenu par les prestataires, visant à combattre pénuries et coûts pharmaceutiques croissants. Septembre 2018 a vu la transformation en Civica Rx, fabricant générique à but non lucratif très médiatisé. Participation et financement de sept systèmes de santé clés et trois philanthropies majeures ont permis à Civica Rx d'explorer l'objectif ambitieux de produire plus de 14 médicaments génériques hospitaliers d'ici fin 2019. Civica Rx s'engageait soit en fabrication directe, soit en sous-traitance à des organisations approuvées FDA.

Civica Rx a vu sa base de membres et partenariats industriels croître depuis 2018. Douze systèmes de santé supplémentaires ont rejoint comme membres fondateurs en janvier 2019. Fin janvier, Civica Rx avait levé plus de 160 millions $ auprès de ses membres.

Civica Rx a annoncé des partenariats avec Xellia Pharmaceuticals, Exela Pharma Sciences et Hikma pour produire vancomycine, daptomycine, bicarbonate de sodium, héparine, naloxone, dexaméthasone, glycopyrrolate, prochlorpérazine, ondansétrone, morphine, métoprolol et six autres injectables. Bien que Civica Rx se soit engagé à livrer 11 produits nommés, le statut d'expédition réel ne peut être confirmé. Les six autres injectables promis n'ont pas été annoncés, laissant Civica Rx en deçà de ses projections 2019.

Janvier 2020 a vu une série d'annonces : partenariat avec Thermo Fisher pour explorer la fabrication, appel aux autres fabricants pour don d'ANDAs inutilisés, et partenariat de 55 millions $ avec des plans BCBS cherchant des alternatives génériques à bas coût pour leurs patients. Avec des lancements attendus à partir de 2022, Civica Rx se concentre sur un jeu long à forte intensité d'investissement pour adresser pénuries et hausses de prix, potentiellement dépendant de la générosité des fabricants dans un marché qui n'a pas fait preuve de munificence overt.

Civica Rx a lancé des produits actuellement commercialisés sous marque privée et code NDC privé, avec l'intention déclarée de les vendre à un prix unique à tous les membres. Sans prix 340B unique et avec des préoccupations sur les produits à marque privée type GPO, les produits Civica Rx pourraient ne pas être éligibles au programme fédéral de réduction de prix 340B. En continuant à produire des versions marque privée de produits commercialement disponibles, ils pourraient commencer à être classés comme GPO à but non lucratif, détenu par les prestataires.

Civica Rx a changé le narratif américain sur les pénuries. Cliniciens et systèmes de santé ne se sentent plus impuissants et ont l'espoir d'une meilleure solution. Reste à voir si la promesse d'une entreprise pharmaceutique à but non lucratif, détenue par les prestataires, peut produire la vision ambitieuse présentée. Une préoccupation clé : le coût de réinvention de l'infrastructure et l'efficience économique du modèle démontrant la vraie valeur de l'investissement.

Modèle « Shared Commitment » (Engagement partagé)

Ce modèle tire parti d'une organisation existante, comme une GPO ou tout groupe d'organisations alignées, pour établir une infrastructure au bénéfice des membres. Il exige un engagement fort à acheter les produits sélectionnés via ses canaux. L'organisation peut limiter ou éliminer les frais d'adhésion ou d'investissement en tirant parti de l'infrastructure et l'expertise administrative de l'organisation mère, n'ajoutant que du personnel incrémental si nécessaire. Enfin, ce modèle cherche à s'associer à des fabricants existants pour les aider à entrer ou rester sur un marché thérapeutique donné, plutôt que de devenir fabricant elle-même.

Premier Inc., une GPO nationale, a reconnu le besoin croissant des hôpitaux membres d'adresser les pénuries. Le programme ProvideGx a été créé pour étendre des relations stratégiques innovantes avec des fabricants sélectionnés, augmenter la concurrence, créer une supply chain pharmaceutique stable, aider à soulager les pénuries et atténuer les prix irrationnels pour ses membres.

La participation à ProvideGx est gratuite pour tous les membres Premier. Le programme inclut un comité de 21 membres représentant divers systèmes de santé membres, qui évaluent les pénuries et guident la sélection des médicaments ciblés. Depuis sa création, ProvideGx représente plus de 1 000 hôpitaux et a ciblé une liste initiale de 60 médicaments en pénurie représentant plus de 100 présentations individuelles listées comme cibles nationales. Les engagements partagés entre membres, fournisseurs, distributeur ciblé et staff Premier ont créé un environnement collaboratif où tous les contributeurs partagent le succès final.

Les membres s'engagent sur un minimum de 65 % du volume d'achat historique pour les médicaments qu'ils choisissent de commander via le programme. Les fournisseurs travaillent directement avec l'équipe contrats pharmacie de Premier pour évaluer les cibles, identifier les besoins en stock, développer un « stock de sécurité » et obliger des remèdes failure-to-supply pour les hôpitaux participants. FFF, distributeur principal pour tous les médicaments ciblés, s'engage à fournir un accès prêt à tous les produits ProvideGx aux membres participants à prix pertinents, incluant 340B et coût d'acquisition en gros (WAC).

Premier a reçu plus de 46 lettres de participation et a lancé 18 produits, dont cystéine, bicarbonate de sodium, métoprolol, lidocaïne, diphenhydramine, thiamine et diverses seringues pré-remplies. Une ligne de seringues d'urgence — chlorure de calcium, épinéphrine, phytonadione, bicarbonate de sodium, atropine, dextrose, lidocaïne — est actuellement distribuée aux membres participants.

Quelle suite ?

Les pénuries ont augmenté ces dernières années, menaçant la sécurité des patients. L'indignation publique a généré un intérêt significatif pour des solutions viables limitant et atténuant les pénuries critiques. Nonobstant les efforts améliorés de reporting et benchmarking gouvernementaux, modèles à adhésion premium ou à engagement partagé, le problème ne sera pas rapidement ou facilement surmonté. Chaque solution a forces et faiblesses :

Facteur contribuant à la pénurie	Modèle Engagement Partagé (ex. ProvideGx)	Modèle Accès Payant (ex. CivicaRx)	FDA
Médicaments à faible marge	Créer des contrats avec fabricants existants pour médicaments en pénurie à un « Prix Soutenable »	Devenir fabricant « à but non lucratif » où les marges positives ne sont pas l'objectif	N/A
Marché ne récompense pas l'investissement qualité	Le Prix Soutenable aurait assez de marge pour permettre au fabricant de réinvestir dans les processus qualité	En possédant la fabrication, Civica pourrait, vraisemblablement, mettre l'accent approprié sur la qualité sans souci de marge	La FDA a besoin d'une meilleure conscience de l'impact marché des arrêts de fabrication et/ou quarantaines de lots. Causent-ils plus de mal que de bien ?
Manque de connaissance sur sites de production des médicaments clés	Par la due diligence de sélection des partenaires pour médicaments en pénurie, ProvideGx aurait cette info	Avant de décider de fabriquer un médicament, Civica rechercherait les acteurs de marché existants	FDA travaille sur base de données incluant non seulement quelles entreprises produisent un médicament, mais dans quelles usines
Défis logistiques et réglementaires pour reprise post-perturbation	Processus contractuel incluant l'accord des fabricants sur un niveau de « stock de sécurité » pour isoler contre perturbations	Produirait volume excédentaire pour maintenir stock de sécurité pour membres contre perturbations	Propositions législatives existent pour accélérer l'approbation FDA de fabricants additionnels pour médicament critique en pénurie

Bien que certaines solutions soient plus habiles à utiliser médias et canaux marketing pour étendre leur message, une évaluation objective des alternatives est critique pour développer une compréhension de celle la mieux située pour fournir un soulagement proche et long terme contre les pénuries aux États-Unis.

Alors que de plus en plus d'Américains se réveillent chaque jour face à la réalité que leurs médicaments vitaux ou salvateurs pourraient ne pas être disponibles, il devient une responsabilité partagée de défier le statu quo et de découvrir de nouvelles stratégies pour protéger la santé du pays.

Jessica Daley est vice-présidente des services commerciaux pharmacie et supply chain HC à l'University of Pittsburgh Medical Center. Gregory Strohs est directeur corporate de pharmacie à AdventHealth à Altamonte Springs, Floride. Alan Mutnick est directeur de l'approvisionnement stratégique pour la pharmacie au Memorial Healthcare System à Hollywood, Floride.