Synthèse en une étape de sphères de carbone mésoporeux hydrophiles dopées azote à partir de chitosane pour vectorisation améliorée d'hydroxycamptothécine

Résumé

Nous rapportons une approche par séchage par pulvérisation en une seule étape qui génère des sphères de carbone mésoporeux hydrophiles dopées azote (NMC-x/3, x = 5, 6, 7, 8) en couplant chitosane, copolymère tribloc F127 et orthosilicate de tétraéthyle (TEOS). Les matériaux résultants exhibent une surface spécifique élevée (jusqu'à 2061,6 m² g⁻¹), une fenêtre de taille de pore étroite (2,01–3,65 nm) et une teneur en azote significative (4,75–6,04 %). Leur hydrophilie augmente avec l'azote de surface, corrélant avec une adsorption supérieure d'hydroxycamptothécine (HCPT) : q_NMC-5/3 > q_NMC-6/3 > q_NMC-7/3 > q_NMC-8/3. NMC-5/3 atteint un chargement HCPT saturé de 1013,51 mg g⁻¹ et un taux de dissolution de 93,75 %. Ces résultats démontrent une plateforme évolutive pour charger des agents antitumoraux peu solubles avec des profils de libération ajustables.

Introduction

Les matériaux mésoporeux — incluant silice, zéolites et carbone — sont devenus indispensables en biomédecine en raison de leur grande surface spécifique, structures de pores robustes et stabilité chimique. Parmi eux, le carbone mésoporeux se distingue par sa surface spécifique supérieure, volume de pores et résistance thermique, le rendant attractif comme vecteur de médicaments pour agents antitumoraux hydrophobes comme la camptothécine, doxorubicine et paclitaxel.

Les précurseurs de carbone conventionnels comme les résines phénoliques et le sucrose soulèvent des préoccupations environnementales ou impliquent des synthèses coûteuses en plusieurs étapes. De plus, le carbone de ces sources exhibe souvent une hydrophilie médiocre, limitant leur application dans la vectorisation injectable ou systémique. Le dopage azote post-synthèse ou l'oxydation acide peuvent améliorer l'hydrophilie mais endommagent généralement la structure de pores ou ajoutent de la complexité.

Le chitosane — un polysaccharide naturellement abondant, biocompatible, riche en groupes –OH et –NH₂ — offre un double rôle comme source de carbone et d'azote. Des études antérieures utilisant chitosane et F127 ont produit des carbones mésoporeux avec des distributions de pores larges et de faibles surfaces spécifiques. Pour adresser ces limitations, nous introduisons le TEOS comme second template qui, par hydrolyse et polycondensation, forme des groupes Si-OH qui interagissent avec les groupes fonctionnels du chitosane, stabilisant le réseau poreux pendant la carbonisation.

Cette étude détaille une synthèse en une étape par séchage par pulvérisation de sphères de carbone mésoporeux hydrophiles dopées azote (NMC-x/3). Nous varions systématiquement le rapport carbone-silicium (C/Si) pour ajuster la structure de pores, la teneur en azote et l'hydrophilie, et évaluons leur capacité à charger et libérer l'agent anticancéreux peu soluble hydroxycamptothécine.

Matériaux et méthodes

Matériaux bruts et réactifs

Copolymère tribloc F127 (Mw ≈ 12 600, Sigma-Aldrich), TEOS (Aladdin), chitosane (≥ 95 % désacétylation, Aladdin), HCPT (Chengdu Yuancheng) et réactifs de laboratoire standards ont été utilisés tels que reçus. L'eau déionisée a été employée tout au long.

Préparation des NMC

Des solutions de chitosane (2,1 % p/p) ont été préparées en dissolvant 7,0, 8,4, 9,8 ou 11,2 g de chitosane dans de l'acide acétique 5 % à 40 °C. En parallèle, 2,1 g de F127 a été dissous dans 50 mL d'éthanol, auquel 15,6 mL TEOS et 15 mL HCl 0,2 M ont été ajoutés. Après 10 min, le mélange a été combiné avec la solution de chitosane et agité pendant 60 min, puis reposé 60 min. Le séchage par pulvérisation (entrée 170 °C, débit 3,5 mL min⁻¹) a produit une poudre composite (CS/SiO₂/F127). La poudre a été calcinée sous atmosphère azote : 400 °C (2 h) pour éliminer F127, suivi de 900 °C (2 h) pour carboniser la matrice. L'immersion subséquente dans NaOH 1 M à 85 °C a éliminé la silice, produisant les NMC-5/3, -6/3, -7/3 et -8/3 finaux.

Caractérisation

Les surfaces spécifiques BET et distributions de taille de pores ont été mesurées par adsorption N₂ (Micrometrics ASAP2020). La composition élémentaire (C, H, O, N) a été déterminée par analyse élémentaire. L'évolution thermique a été monitorée via TGA (Netzsch STA 449C). Les diagrammes XRD (Bruker D8, CuKα) ont révélé des signatures de carbone amorphe. La MET (FEI Tecnai G2) a visualisé la morphologie. L'XPS (Thermo Scientific Escalab 250XI) a identifié les espèces d'azote. Les angles de contact à l'eau ont été enregistrés avec un Dataphysics OCA25.

Chargement et libération HCPT

L'HCPT a été dissous dans l'éthanol (0,2–1,2 mg mL⁻¹) et mélangé avec 20 mg de chaque NMC à 37 °C pendant 24 h. La teneur en médicament a été quantifiée par UV-Vis (λ = 385 nm). Les études de libération ont employé la dialyse contre PBS (pH 7,4 ou 5,0, 0,1 % Tween-80) à 37 °C, échantillonnage toutes les 1–12 h. La cinétique de libération a été ajustée au modèle Ritger-Peppas.

Résultats et discussion

Comportement thermique et stratégie de calcination

La TGA du composite CS/SiO₂/F127 montre ~55 % de perte de masse sous 500 °C, principalement de la pyrolyse F127 et chitosane, avec un plateau au-dessus de 800 °C confirmant la carbonisation complète. Le maintien à 400 °C pendant 2 h élimine efficacement F127, tandis qu'une étape finale à 900 °C préserve l'azote et améliore la graphitisation.

Structure de pores et morphologie

L'analyse BET révèle que la série NMC-x/3 affiche une surface spécifique maximale (2061,6 m² g⁻¹) et volume de pores (0,77 cm³ g⁻¹) à un rapport C/Si de 7:3. La distribution de taille de pores (2,01–3,65 nm) s'aligne bien avec les dimensions de l'HCPT, facilitant un chargement efficace. Les images MET confirment des particules sphériques < 1 µm avec mésoporosité de type ver.

Composition et dopage azote

L'FTIR et l'XPS confirment la présence d'espèces d'azote pyridinique, pyrrolique et quaternaire. La teneur en azote diminue de 6,04 % (NMC-5/3) à 4,75 % (NMC-8/3), corrélant avec le rapport C/Si croissant. Le rapport D/G Raman suit la même tendance, indiquant un désordre plus élevé aux chargements azote plus élevés.

Hydrophilie

Les mesures d'angle de contact dynamique montrent que NMC-5/3 atteint < 20° en 0,45 s, nettement plus rapide que NMC-8/3 (2,71 s). L'azote de surface accru et la rugosité favorisent les liaisons hydrogène avec l'eau, améliorant la mouillabilité — une caractéristique critique pour les formulations injectables.

Adsorption et libération HCPT

Les isothermes d'adsorption s'ajustent au modèle de Langmuir, donnant un chargement maximal de 1013,51 mg g⁻¹ pour NMC-5/3. L'ordre de capacité de chargement correspond à la teneur en azote. L'XRD d'échantillons chargés HCPT montre la perte de pics cristallins, indiquant un état amorphe du médicament qui accélère la dissolution. Les études de libération démontrent que 86,7–93,8 % de l'HCPT est libéré en 12 h à pH 7,4, avec une libération plus lente à pH 5,0, adaptée aux microenvironnements tumoraux. Une teneur en azote plus élevée ralentit la libération due à des interactions médicament-vecteur plus fortes, offrant un profil de libération ajustable.

Conclusion

Nous avons établi une synthèse évolutive en une étape de sphères de carbone mésoporeux hydrophiles dopées azote à partir de chitosane, F127 et TEOS. Le rapport C/Si optimal (7:3) produit la plus haute surface spécifique, volume de pores et teneur en azote, se traduisant par un chargement HCPT supérieur et une libération contrôlable. L'hydrophilie accrue et la cinétique de médicament ajustable de ces matériaux les positionnent comme vecteurs prometteurs pour médicaments antitumoraux peu solubles.