Cadres métallo-organiques sensibles à l'environnement comme système d'administration de médicaments pour la thérapie tumorale

Introduction

La tumeur est une maladie multifactorielle avec des taux de mortalité et de récidive élevés qui menacent la santé humaine [1]. En clinique, les médicaments chimiothérapeutiques et la chirurgie appliqués pour le traitement des tumeurs ont permis d'inhiber la tumeur mais souvent avec des effets secondaires graves, ce qui nous a encouragés à développer des méthodes thérapeutiques supérieures [2, 3]. Au cours des dernières décennies, des nanoporteurs ont été développés pour l'imagerie tumorale, la théranostic et la thérapie [4].

Dans toutes sortes de nanosupports, les structures métal-organiques (MOF) ont attiré une attention croissante, car elles peuvent être stimulées par différents environnements [5, 6]. Les MOF, en tant que classe de matériaux poreux inorganiques-organiques hautement cristallins, sont constitués d'ions métalliques ou d'amas liés par des ligands de pontage organiques et ont attiré une attention considérable ces dernières années dans différents domaines [7]. Au début des années 1990, les MOF ont été largement appliqués dans le stockage de gaz, la catalyse de séparation, la conversion d'énergie, la luminescence et la détection chimique, et dans le domaine biomédical, en raison de leur composition chimique, de la forme et de la taille des pores, de leur morphologie, de leur grande surface et d'une excellente biodégradabilité. [8, 9].

Les MOF ont des sites actifs organiques et des architectures poreuses ouvrantes accessibles, une stabilité chimique et des effets thermiques suffisants [10]. Ainsi, divers groupes fonctionnels peuvent s'intégrer dans les MOF via trois stratégies :l'encapsulation, le greffage et l'infiltration, ce qui peut améliorer leur biocompatibilité, leur solubilité et leur interactivité avec une molécule cible [11]. En particulier, l'approche d'encapsulation par la méthode de coprécipitation et de minéralisation biomimétique est l'approche rapide et pratique utilisant les ligands organiques et les ions métalliques pour réaliser l'intégration en une étape des médicaments dans les MOF [12, 13]. Inspirées de ces excellents mérites, diverses méthodes ont été élaborées pour identifier sa faisabilité et son efficacité d'utilisation. Cependant, les MOF peuvent facilement se développer sur différents substrats pour former des complexes multifonctionnels [14]. Ainsi, certains agents thérapeutiques peuvent s'incorporer directement dans les MOF via la progression de la synthèse, ce qui peut contourner les problèmes de croissance cristalline lors de l'application de ligands pré-fonctionnalisés [15, 16]. Une telle stratégie fournit une économie atomique élevée et conduit à des charges utiles de médicaments extrêmement satisfaisantes [14].

Bien que les MOF en tant que système d'administration de médicaments pour le traitement des tumeurs présentent des avantages inégalés, leur application a été limitée par de nombreux inconvénients insurmontables. Par exemple, les MOF sont un progrès synthétique compliqué, éliminé par le système immunitaire du corps, et ont une courte demi-vie dans le sang [17,18,19]. Dans cet article, nous allons résumer quelques MOF de base sensibles aux stimuli de l'environnement pour améliorer la thérapie tumorale et passer en revue l'état actuel de la théranostique tumorale.

Réponse pH/ATP

Les cadres d'imidazolate zéolitiques (ZIF), en tant que sous-classe spécifique de MOF, ont une taille de pores réglable, une surface ultra-large et des progrès de synthèse faciles. Les ZIF sont synthétisés via une minéralisation biomimétique et une coprécipitation utilisées comme vecteur médicamenteux idéal pour la théranostic tumorale [20]. De plus, les nanoparticules ZIF peuvent échapper à l'endosome, ce qui est attribué à la protonation de l'imidazole-2-carboxaldéhyde (2-ICA) dans l'endosome acide qui entraîne l'effet « éponge à protons » [21].

La thérapie génique a attiré une grande attention à la fois dans la recherche fondamentale et clinique pour la thérapie tumorale au cours des dernières décennies [22]. Cependant, les acides nucléiques nus sont facilement dégradés par la nucléase du sérum sanguin. Ils sont trop gros et fragiles pour traverser la membrane cellulaire, ce qui entraîne des résultats thérapeutiques insatisfaisants [23, 24]. Le cadre organique zéolitique-8 (ZIF-8) est fabriqué via la méthode à un pot par des ions métalliques à faible toxicité (Zn ²⁺ ) et 2-méthylimidazole (2-Mim) dans des conditions douces. Il a une excellente capacité d'encapsulation et protège les gènes contre la dégradation enzymatique [25]. Li et ses collègues ont proposé une approche en une étape pour charger de grandes molécules d'ADN plasmidique (ADNp) dans des systèmes polymères ZIF-8 et ZIF-8 via une approche de minéralisation biomimétique et de coprécipitation (Fig. 1A illustré) [26]. Les systèmes polymères ZIF-8 et ZIF-8 présentent une excellente capacité d'encapsulation, une bonne répartition du chargement de l'ADNp contre la dégradation enzymatique et une meilleure libération sensible au pH. Il est important de noter que le système MOFs-polymère de fonctionnalisation de polymère cationique (PEI) à poids moléculaire plus élevé améliore l'interaction électrostatique avec l'ADNp, améliorant l'absorption cellulaire et l'échappement endo-/lysosomal entraînant une expression génique remarquable [27]. Ainsi, ces nanosupports à base de polymères ZIF-8 et ZIF-8 pour la thérapie génique offrent une approche économique, pratique et rapide pour encapsuler des molécules de gènes pour un transport et une expression intracellulaires efficaces.

Copyright 2019 American Chemical Society. B Illustration schématique de l'auto-assemblage de la nanoparticule ZIF-90/protéine et de la libération de protéines déclenchée par l'ATP à partir de la nanoparticule ZIF-90 à l'intérieur des cellules [29]. Copyright 2019 American Chemical Society

Un Représentation schématique de la synthèse des nanostructures pEGFP-C1@ZIF-8 et pEGFP-C1@ZIF-8-polymère via la méthode de minéralisation biomimétique et de coprécipitation, respectivement, et leur processus de livraison et d'expression cellulaire [26].

La concentration d'ATP est inférieure à 0,4 mM dans l'extracellulaire. Cependant, la concentration est régulée à la hausse dans le cytosol ou les cellules malades (1 à 10 mM) [28]. Ainsi, le système d'administration de médicaments sensible à l'ATP ouvrira une nouvelle fenêtre pour l'administration avancée de médicaments pour cibler le traitement de la maladie. Figure 1B illustrée, Yang et al. ont rapporté le framework-90 d'imidazole zéolitique sensible à l'ATP (ZIF-90) comme un nanosupport idéal pour l'administration de protéines cytosoliques, qui a été simplement préparé en mélangeant Zn ²⁺ et imidazole-2-carboxaldéhyde (2-ICA) à la solution de protéine [29]. Au niveau des sites tumoraux, les MOF ZIF-90/protéines tels que préparés se dégraderont progressivement pour libérer la protéine de précharge en raison de la coordination compétitive entre le Zn ²⁺ et l'ATP qui désassemble le ZIF-90 et la protéine de libération peut inhiber efficacement la croissance des cellules cancéreuses. Ainsi, nous pouvons supposer que les MOF ZIP-90 peuvent encapsuler des protéines de poids moléculaire indépendamment du poids moléculaire et de la taille des protéines. Cela inclut la superoxyde dismutase et l'albumine sérique bovine avec des effets minimes sur la fonction des protéines pour le traitement des tumeurs.

En raison du TME anormal, ce système de livraison de protéines sensible à l'ATP illustré dans cette section élargit non seulement la chimie des MOF dans les applications biomédicales, mais ouvre également une nouvelle fenêtre pour la livraison de protéines et la technique d'édition du génome pour cibler le traitement de la maladie.

Réactif léger

En tant qu'approche « verte », la thérapie photothermique a une toxicité minimale pour les tissus environnants, largement appliquée dans le traitement des tumeurs [30, 31]. Des températures élevées peuvent induire de graves dommages irréversibles aux tissus lorsque la température dépasse 44 °C. Il suffit de provoquer des dommages à la membrane cellulaire, un dysfonctionnement mitochondrial et une perturbation de la synthèse d'ARN pour induire la mort cellulaire [32]. Contrairement aux tissus normaux qui peuvent dissiper la chaleur et maintenir la température constante par la circulation sanguine via la neuromodulation, le verrouillage de la fonction régulatrice autonome a fait des tissus tumoraux un réservoir de chaleur. Cela offre un énorme avantage pour la thérapie photothermique en sous-séquence [33].

Sur la base de ces mérites mentionnés ci-dessus et d'une faible capacité de dissipation de chaleur, la thérapie photo-basée peut convenir à la thérapie tumorale. La thérapie photodynamique (PDT) est l'approche typique de la thérapie photothermique, qui est constituée de trois éléments de base (irradiation à la lumière proche infrarouge, beaucoup d'oxygène et photosensibilisateurs) [34]. L'irradiation par la lumière proche infrarouge (lumière NIR) en tant que stimulus externe présente un contrôle spatial et temporel élevé du chauffage local avec un minimum d'effets secondaires indésirables [35, 36]. Les PS ont utilisé l'oxygène environnant pour générer des espèces réactives de l'oxygène (ROS) toxiques pour détruire les cellules cancéreuses sous irradiation laser [37, 38]. Comme le montre la figure 2A, Park et al. conçu un cadre métal-organique porphyrinique à base de Zr (IV) (Zr-MOF) qui peut générer des ROS sous lumière NIR [39]. Jusqu'à l'injection dans le corps, le Zr-MOF peut s'accumuler dans les tissus tumoraux via les effets de perméabilité et de rétention améliorées (EPR). Cependant, la capacité de ciblage n'était pas satisfaisante, ce qui pourrait augmenter les effets secondaires inutiles [40]. Ainsi, le Zr-MOF a été encore modifié avec de l'acide folique, améliorant la capacité de ciblage du Zr-MOF pendant le temps de circulation sanguine et améliorant l'efficacité de la PDT.

Copyright 2018 American Chemical Society. B Schéma de synthèse du nanocomposite NMOF-SNO et de la libération de NO déclenchée par la lumière NIR et du PTT [42]. Copyright 2018 Société chimique américaine

Un Illustration de la structure du PCN-224. 6 Zr₆ connecté cluster (Zr₆ O₄ (OH)₄ (H₂ O)₆ (OH)₆ (COO)₆ ), lieur tétratopique (tétrakis (4-carboxyphényl)porphyrine (H₂ TCPP)), et le cadre nanoporeux 3D du PCN-224. (b) Une unité cubique de PCN-224 et une illustration schématique de nanoparticules sphériques de PCN-224 sur la base de la construction d'unités cubiques, donnant différentes tailles [39].

Avec l'aide d'agents de contraste, cela peut fournir une navigation thérapeutique précise et déterminer le temps thérapeutique approprié [41. Comme le montre la figure 2B, Zhang et ses collègues ont développé des MOF de Mn-porphyrine via l'auto-assemblage de Mn-tétrakis (4-carboxyphényl) porphyrine et de Zr ⁴⁺ ions, qui confèrent aux MOF Mn-porphyrine la capacité d'imagerie par résonance magnétique (IRM) et de conversion photothermique sans augmenter les progrès fastidieux de la synthèse [42]. Ces nouveaux MOF peuvent en outre se conjuguer avec le type de donneur de NO instable à la chaleur, le s-nitrosothiol (SNO) [43]. Par conséquent, cette plate-forme MOFs peut réaliser le traitement synergique photothermique et guidé par IRM NO. Les MOF-SNO peuvent s'accumuler efficacement dans les zones tumorales par injection intraveineuse et réaliser une capacité de conversion photothermique élevée pour le PTT et contrôler la libération de NO pour une thérapie synergique avec moins de dommages photo. Ainsi, les agents théranostiques intégrés dans les MOF sont une approche réalisable pour améliorer le diagnostic et fournir une navigation thérapeutique précise et déterminer le temps thérapeutique approprié.

En raison de la porphyrine libre a des propriétés optiques, lorsque la porphyrine est intégrée dans les MOF, les MOF de porphyrine obtenus ont une imagerie par fluorescence et une PDT, ce qui ouvrira de nouvelles opportunités pour la thérapie tumorale de nouvelle génération.

H₂ O₂ Réactif

Niveaux élevés de H₂ O₂ , l'hypoxie, une faible valeur de pH et une concentration élevée de glutathion (GSH) sont des caractéristiques communes du microenvironnement tumoral (TME) [44,45,46]. Par conséquent, l'amélioration ou la modification de l'ETM unique peut inhiber la croissance tumorale et améliorer les effets thérapeutiques [47, 48]. De nombreuses publications ont rapporté que MnO₂ a une activité nanoenzymatique peut se décomposer en Mn ²⁺ et libérer le montant O₂ dans les circonstances de H₂ O₂ , ce qui peut augmenter la concentration en oxygène à l'intérieur des tumeurs solides et générer des espèces réactives de l'oxygène (ROS) sous irradiation laser [49, 50]. Les ROS, en tant que substrat chimique intracellulaire, peuvent moduler le signal cellulaire et jouer un rôle important dans le cycle cellulaire [51]. Important, les cellules cancéreuses sont plus sensibles à des niveaux élevés de ROS et sensibles à l'apoptose [52]. Comme le montre la figure 3, Sun et al. albumine de sérum bovin construit-MnO₂ /chlore e6@ZIF-8 (BSA-MnO₂ Le nanosystème /Ce6@ZIF-8) présente un pH/H₂ O₂ contrôlabilité pour O₂ capacité de production, ce qui a offert une progression sûre et efficace de l'administration de la thérapie PDT [53]. Le photosensibilisateur chlorine e6 (Ce6) chargé dans le ZIF-8 peut résoudre le problème de faible dissolubilité dans l'environnement aqueux et générer des ROS pour induire des cellules cancéreuses apoptotiques et nécrotiques sous irradiation laser à 650 nm. Sérum albumine bovine (BSA)-MnO₂ décoré dans la surface de Ce6@ZIF-8, le BSA-MnO₂ obtenu /Ce6@ZIF-8 a une excellente dispersibilité, une faible toxicité, une capacité de génération d'oxygène suffisante et des effets secondaires minimes in vitro/in vivo. Ce BSA-MnO₂ bien préparé Le nanosystème /Ce6@ZIF-8 possède un pH/H₂ O₂ -capacité sensible et suit la PDT guidée par IRM, qui détient un potentiel énorme pour un diagnostic plus précis et des améliorations des effets antitumoraux.

Copyright 2019 American Chemical Society

Illustration schématique pour la formation d'un BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8 Nanoplateforme et illustration schématique montrant la réactivité TME et la génération d'irradiation ROS sur un laser NIR 650 nm pour le traitement photodynamique du cancer guidé par IRM [53].

Réponse GSH

La PDT a obtenu un avantage certain dans le traitement des tumeurs ; une concentration élevée de glutathion (GSH) dans les cellules cancéreuses (2 à 10 mM) résiste non seulement à la PDT, à la radiothérapie et à la chimiothérapie, mais sert également d'antioxydant pour éliminer les ROS cellulaires et compromet gravement l'application de la PDT [54, 55]. Plus précisément, il a été rapporté qu'un excès de ROS peut provoquer une inflammation des tissus tumoraux et une phototoxicité grave des tissus normaux [56, 57]. Ainsi, il est urgent de développer un système MOFs intelligent, qui puisse simultanément générer une génération de ROS médiée par les PS et réduire les effets négatifs du GSH intracellulaire sur la cytotoxicité des ROS au niveau des zones tumorales.

Afin de répondre à ces exigences, Wan et al. a fourni un nanosystème MOFs scellé au Mn (III) déverrouillé au GSH pour subir une désintégration réductrice par le GSH de haut niveau dans les sites tumoraux. Cela peut contrôler l'épuisement du GSH et la génération de ROS a montré une inhibition complète de la tumeur en améliorant les effets thérapeutiques de la PDT (Fig. 4A illustré) [58]. Cependant, le défi majeur des MOF dans les applications médicales est leur biocompatibilité défavorable et leur demi-vie sanguine courte. Ainsi, de nombreuses stratégies pour optimiser l'application in vivo des MOF ont attiré une attention considérable [59]. S'inspirant des cellules sanguines circulantes, le cloaking biomimétique avec la membrane plasmique est une approche puissante pour coordonner le sort des nanomatériaux inorganiques in vivo [60,61,62]. Comme le montre la figure 4B, Min et ses collègues ont illustré des nanoparticules de MOF biomimétiques multifonctionnelles avec un camouflage de membrane cellulaire de cancer du sein 4T1 pour une thérapie anticancéreuse synergique de la PDT et de l'antiangiogenèse [55]. Une telle conception peut conserver les protéines de surface héritées des cellules donneuses et doter les cellules 4T1 décorées de MnO₂ enduit porphyrinique Zr-MOF chargé récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire 2 MOF (aMMTm) fonction biologique supplémentaire pour échapper à la reconnaissance des macrophages et cibler le tissu tumoral par affinité homotypique in vivo. Plus important encore, MnO₂ décoré dans la surface des MOF pour neutraliser les niveaux intratumoraux élevés de GSH et H₂ O₂ pour améliorer le microenvironnement tumoral unique, ce qui peut améliorer les résultats de la PDT. Lorsque le MnO₂ shell s'est progressivement dégradé, le Mn ²⁺ libéré peut agir comme agent de contraste pour l'IRM et l'apatinib a neutralisé la revascularisation induite par la PDT et empêché la progression tumorale. Nous pensons que ce système d'administration de médicaments multifonctionnel a une énorme capacité potentielle dans la personnalisation basée sur les mécanismes de la thérapie antitumorale.

Copyright 2019 American Chemical Society. B Illustration schématique de la préparation de l'aMMTm et de la thérapie combinée proposée de la PDT et de l'antiangiogenèse [55]. Copyright 2019 WILEY–VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim

Illustration schématique d'un nanosystème MOF scellé par endocytose (III) pour l'IRM et la PDT guidée par OI par génération contrôlée de ROS et déplétion de GSH après avoir été déverrouillé par le GSH surexprimé dans les cellules tumorales [58].

Le nanosystème biomimétique tel que fabriqué pour la double thérapie synergique des tumeurs guidée par imagerie était un système théranostique simple, qui ouvrirait une nouvelle voie pour le diagnostic et la thérapie des tumeurs.

Sulfure d'hydrogène (H₂ S) Réactif

Sulfure d'hydrogène endogène (H₂ S), en tant que troisième gazotransmetteur, est généré à partir du système enzymatique de la cystathionine β-synthase via le processus de catalyse [63, 64]. Les MOF à base de Cu ont une forte capacité de liaison de Cu ²⁺ avec S ²⁻ , et leur activité inhérente de Cu ²⁺ possédait une activité catalytique plus élevée dans l'acide [65]. Ces dernières années, les Cu-MOF ont été exploités pour détecter le toxique H₂ Gaz S dans le sérum ou la solution [66]. Ainsi, H₂ S peut être reconnu comme un « signal cible » spécifique pour le diagnostic et le traitement des tumeurs de l'ovaire et du côlon [67]. Comme le montre la figure 5, Li et ses collègues ont fourni un H₂ endogène Le Cu-MOF activé par S est dans l'état "OFF" et aucune adsorption évidente dans la région NIR. Cependant, lorsque les Cu-MOF sont entrés dans les tissus tumoraux du côlon où H₂ S était surexprimé, les Cu-MOF peuvent passer à l'état « ON » en réagissant avec des niveaux élevés de H₂ concentration de S pour générer du sulfure de cuivre photoactif avec une absorption NIR plus forte, ce qui a favorisé la thérapie photothermique (PTT) [68]. Les Cu-MOF ont l'activité d'imitation de la peroxydase et réagissent avec H₂ surexprimé O₂ produire un radical hydroxyle toxique pour la thérapie hémodynamique après endocytose par les cellules cancéreuses [69]. Ainsi, H₂ La stratégie « d'activation » à déclenchement S présente d'excellents résultats antitumoraux et évite les effets secondaires inutiles dans le traitement des tumeurs. Ce H₂ Le nanocarrier déclenché par S peut inhiber de manière significative les cellules cancéreuses du côlon cultivées in vivo, et ces agents thérapeutiques déclenchés par biomarqueur présentent un potentiel énorme pour le diagnostic et la thérapeutique des tumeurs.

Copyright 2020 American Chemical Society

Illustration schématique du H₂ Transformation déclenchée par S de la nanoenzyme Cu-MOFs non photoactive en un agent photothermique activable dans le proche infrarouge par réaction de sulfification in situ et sa thérapie photothermique et chimiodynamique synergique supplémentaire pour le cancer du côlon [68].

Perspectives

Les MOF en tant que systèmes d'administration de médicaments pour le traitement des tumeurs présentent des avantages inégalés en raison de leurs caractéristiques intrinsèques, notamment la tenabilité structurelle, la porosité élevée, la multifonctionnalité et la biocompatibilité. Bien que les MOF aient réalisé des progrès impressionnants dans le domaine biomédical, plusieurs problèmes clés doivent être résolus avant que les MOF puissent être autorisés aux étapes de traduction clinique. Ceux-ci incluent une synthèse complexée, une clairance précoce par le système immunitaire de l'organisme, une toxicité systémique, une pharmacocinétique et une biodistribution insatisfaisantes, une accumulation hors cible et une capacité de libération prématurée du médicament.

Afin de résoudre ces problèmes à plusieurs niveaux, le cloaking biomimétique avec la membrane plasmique est une stratégie puissante pour régler le sort des MOF in vivo. Toutes sortes de membranes cellulaires ont été largement appliquées pour camoufler les MOF. Cette approche biomimétique peut constituer des MOF avec la biointerface des membranes cellulaires, qui peuvent conserver les protéines de surface héritées de la cellule donneuse, réduire leur élimination du système immunitaire du corps pour prolonger leur demi-vie dans le sang et améliorer les MOF accumulés au niveau de la tissus tumoraux via des effets de perméabilité et de rétention. Sur la base de ces mérites, la membrane cellulaire et les MOF ont combiné des plates-formes biomimétiques pour maximiser les agents thérapeutiques sur les tissus tumoraux et réaliser efficacement une thérapie tumorale.

En particulier, les vaisseaux sanguins cancéreux déformés et la prolifération rapide des cellules cancéreuses entraîneraient une faible concentration en oxygène et une acidification dans le microenvironnement tumoral (TME). L'hypoxie, un pH bas et une concentration élevée de GSH sont les caractéristiques communes de la MET, qui favorisent les métastases cancéreuses et l'angiogenèse et conduisent à une résistance thérapeutique et compromettent les résultats thérapeutiques. Le développement de MOF sensibles à l'environnement et intelligents déclenchés par le microenvironnement tumoral est une approche réalisable pour l'augmentation substantielle du diagnostic précis et la réduction des effets secondaires inutiles dans le traitement des tumeurs.

Conclusion

Dans cet article, nous avons résumé différents types de MOF en fonction de leurs mécanismes et structures uniques. Une conception complexe, des coûts d'exploitation élevés et des étapes de préparation longues sont des obstacles rencontrés par les MOF dans une application réelle au domaine clinique. En fin de compte, une livraison ciblée, une toxicité faible à nulle et des effets thérapeutiques exceptionnels sont les facteurs critiques pour réussir la traduction des MOF en application clinique.

Disponibilité des données et des matériaux

Non applicable.