Nanomédecine liposomale pour l'administration ciblée de médicaments anticancéreux : améliorer l'efficacité et la sécurité

Résumé

La prévalence croissante du cancer, maladie où une croissance cellulaire rapide et incontrôlée cause complications et dysfonctionnements tissulaires, est l'une des préoccupations sérieuses et pressantes des scientifiques et médecins. De nos jours, le diagnostic du cancer et surtout son traitement efficace sont considérés comme l'un des plus grands défis en santé et médecine du siècle dernier. Malgré des avancées significatives dans la découverte et l'administration de médicaments, leurs nombreux effets indésirables et leur spécificité et sensibilité inadéquates, causant généralement des dommages aux tissus et organes sains, constituent de grands obstacles à leur utilisation. La limitation de la durée et de la quantité d'administration de ces agents thérapeutiques est également un défi. D'autre part, l'incidence de cellules tumorales résistantes aux méthodes typiques de traitement (chimiothérapie, radiothérapie) souligne le besoin intense d'innovation, d'amélioration et de développement des propriétés des médicaments antitumoraux. Les liposomes ont été suggérés comme candidats appropriés pour l'administration de médicaments et le traitement du cancer en nanomédecine grâce à leur capacité à stocker des médicaments aux caractéristiques physicochimiques différentes. De plus, la grande flexibilité et le potentiel de la structure liposomale pour la modification chimique par conjugaison de divers polymères, ligands et molécules est un atout majeur non seulement pour améliorer leurs mérites pharmacologiques mais aussi pour améliorer l'efficacité des médicaments anticancéreux. Les liposomes peuvent augmenter la sensibilité, la spécificité et la durabilité de ces agents anti-tumoraux dans l'organisme et offrir des avantages remarquables pour les nanomédecines. Nous avons passé en revue la découverte et le développement des liposomes en nous concentrant sur leurs applications cliniques pour traiter divers cancers et maladies. Comment les propriétés des médicaments liposomaux peuvent être améliorées et leurs opportunités et défis pour la thérapie du cancer ont également été considérés et discutés.

Résumé graphique

Résumé graphique

Introduction

Le cancer, maladie où les cellules saines de l'organisme sortent de leur état normal et se divisent de manière incontrôlée, est reconnu comme un grand défi médical du siècle actuel. Cette complication est causée par l'accumulation de cancérigènes environnementaux ou de mutations génétiques [1] et est reconnue comme un grand défi médical. Des millions de personnes meurent chaque année du cancer, et le nombre de nouveaux patients et le taux de mortalité augmentent continuellement [2]. Selon les rapports de l'OMS, le cancer était la deuxième cause de mortalité en 2018, avec environ 9,6 millions de décès. En 2018, 1 décès sur 6 était dû au cancer. Environ 70 % des décès surviennent dans les pays en développement et à faible revenu. Toutefois, l'incidence et le taux de mortalité dans les pays développés doivent aussi être considérés [3].

La chimiothérapie avec agents antitumoraux est un traitement important [4]. La chimiothérapie avec médicaments libres est limitée par un manque de sensibilité et spécificité appropriées. Cela empêche un traitement précis en raison des effets secondaires et inhibe l'effet antitumoral suffisant [5]. La chimio-immunothérapie, traitement combiné concomitant, a aussi été suggérée comme méthode efficace et prometteuse, traitant explicitement les cellules tumorales résistantes aux médicaments conventionnels. Ces dernières années, divers traitements conventionnels et avancés ont été découverts et appliqués. Par exemple, pour réduire les effets secondaires des agents anticancéreux conventionnels, spécifiquement les agents chimiothérapeutiques, diverses nanomédecines [6], incluant nanoparticules virales (VNP) [7, 8], points quantiques [9], nanomatériaux polymères [10], et liposomes [11] ont été appliquées.

Parmi les nanomédecines, les liposomes, nanoparticules sphériques (NP), ont une structure particulière. La présence de deux phases aqueuse et organique dans la composition du liposome permet l'encapsulation des deux types d'agents hydrophiles et hydrophobes, créant un avantage remarquable sur de nombreux nanovecteurs. Une façon d'améliorer la spécificité, la biodisponibilité et la biocompatibilité des médicaments antitumoraux est de les encapsuler dans divers types de liposomes [5]. Au cours des deux dernières décennies, d'importants efforts ont été faits pour exploiter les liposomes à des fins thérapeutiques. Certains de ces médicaments, comme DaunoXome® et Caelyx®, ont été approuvés pour applications générales et cliniques, d'autres sont en phases finales de production et d'approbation [12].

Généralement, il existe différents types de liposomes thérapeutiques : immunoliposomes et liposomes sensibles au pH. Les immunoliposomes sont un grand groupe de dispositifs nanomédecaux, aussi appelés systèmes d'administration ciblée de médicaments (DDS), qui ont montré des effets anti-tumoraux significatifs dans les études [13]. Les liposomes sensibles au pH sont un groupe de liposomes polymorphes, dont la structure et les molécules constitutives sont altérées par le changement de pH, entraînant la libération de leur contenu médicamenteux [14]. De plus, les liposomes, comme autres nanomédecines, ont le potentiel d'être utilisés pour la réparation et régénération tissulaire, l'imagerie et le diagnostic, en plus des systèmes d'administration de médicaments. L'utilisation des liposomes dans divers aspects simplifie l'identification, la gestion et le traitement des maladies et cancers [15].

Cet article résume les découvertes sur la découverte et la structure des liposomes, leurs diverses propriétés, les médicaments liposomaux pour le traitement du cancer sur le marché et leur développement. Finalement, un rapport sur les opportunités et défis de l'utilisation des nanomédecines liposomales sera conclu, soulignant des questions cruciales pour la recherche future, visant à lever les limitations et renforcer les points positifs.

Texte principal

L'histoire scientifique des liposomes : découverte et définition

Il a fallu environ 1950 ans depuis les premières études sur la structure et le comportement de petites particules lipidiques en milieu aqueux jusqu'au premier médicament nanoparticulaire à base de lipides approuvé par la FDA américaine. L'étude du comportement des lipides et particules grasses dans l'eau a commencé avec les premières observations de Pline l'Ancien il y a près de 2000 ans [16]. À la fin du XVIIe siècle, la découverte de la cellule par Anthonie Van Hook a soulevé de nombreuses questions sur la structure cellulaire [17]. Ensuite, Gorter et Grendel ont découvert la présence de bicouches phospholipidiques dans les membranes cellulaires [18]. Par la suite, Singer et Nicolson ont décrit le modèle de mosaïque fluide de la membrane bicouche pour expliquer le comportement des phospholipides de membrane cellulaire [19]. Ces observations et hypothèses scientifiques ont attiré l'attention d'autres scientifiques sur les NP dérivées des graisses. Dans les années 1960, Alec D. Bangham, étudiant l'effet des lipides, notamment phospholipides, sur la coagulation sanguine à l'Institut Babraham [20, 21], a observé accidentellement les premiers liposomes, surpris de voir des particules sphériques spontanées se former dans l'eau [22]. Par la suite, Gerald Weissmann, visiteur du laboratoire de Bangham, conscient des résultats, a appelé la phase smectique observée « liposomes » au lieu de « banghosomes » et a reçu le prix Nobel [22]. L'histoire scientifique de la découverte des liposomes est résumée à la Figure 1.

Diagramme des observations ayant mené à la découverte des liposomes. Les tendances historiques et scientifiques de l'étude du comportement des particules lipidiques et grasses dans l'eau et les observations menant à la découverte, avec images des scientifiques impliqués : Pline l'Ancien [23], Anthonie Van Hook [24], Alec D. Bangham [25], Gerald Weissmann [26], de gauche à droite

Quelles structures sont connues aujourd'hui comme nanoparticules liposomales ?

Il y a un effort intense pour définir les NP liposomales et découvrir leurs propriétés. Aujourd'hui, les liposomes sont définis comme des fragments sphériques se formant spontanément, constitués d'une membrane bicouche lipidique et d'un cœur hydrophile.

Les liposomes varient en taille d'environ 10 nm à 2500 nm (2,5 µm) [15]. Cependant, la plupart administrés pour l'administration de médicaments sont typiquement de 50 à 450 nm. Des liposomes aux dimensions bien plus grandes peuvent aussi être utilisés pour applications médicales [27]. Ils sont principalement composés de phospholipides, un type de lipides similaires aux triglycérides. Dans la structure des phospholipides, il y a un pôle hydrophile et deux chaînes hydrophobes. Ainsi, les phospholipides sont des molécules amphiphiles.

La membrane liposomale de phospholipides inclut principalement la phosphatidylcholine (PC), la sphingomyéline (SM), la phosphatidylsérine (PS) et la phosphatidylethanolamine (PE), qui sont amphiphiles et ont une forte tendance à former des structures particulières dans l'eau [28]. La raison physique est la co-présence d'une tête hydrophile (phosphate) et de deux queues hydrophobes (acides gras). Le groupe phosphate interagit avec les molécules polaires d'H₂O, tandis que les queues hydrophobes fuient l'eau et interagissent entre elles [29]. Les chaînes non-polaires se placent opposées et forment une bicouche, créant un espace lipophile entre elles. Cette structure lipophile peut stocker des agents et matériaux hydrophobes. De plus, la section hydrophile du phospholipid est dirigée vers les molécules d'eau via forces moléculaires (liaisons hydrogène, Van der Waals), formant une zone hydrophile à l'intérieur des liposomes. La structure de la molécule de lécithine, phospholipide naturel abondant dans le jaune d'œuf capable de former des liposomes dans l'eau, et les différentes régions d'un liposome, sont montrées à la Figure 2.

Schéma des liposomes originaires de lécithine. Différentes régions : cœur hydrophile et bicouche hydrophobe. Structure de la molécule de lécithine, son pôle hydrophile et chaînes hydrophobes spécifiés

La structure sphérique des liposomes après dissolution dans l'eau, selon le type de molécules, température du milieu aqueux, concentration molaire, et présence d'autres substances (ions), détermine sa forme finale [30]. Les attributs physicochimiques prédominants d'un liposome sont les propriétés nettes de ses lipides composants, surtout phospholipides et autres molécules. Ces propriétés incluent la perméabilité, la densité de charge de surface, et la taille globale [31].

Classification disparate des liposomes

Depuis leur découverte, ces structures ont toujours été utilisées comme partie essentielle de recherches biologiques, biophysiques, biochimiques ou pharmaceutiques.

Aujourd'hui, les liposomes peuvent être catégorisés selon leur taille, le nombre de bicouches phospholipidiques, procédure de synthèse et mécanisme de préparation. En taille : petits, moyens, grands. Selon le nombre de couches de membrane : vésicules unilamellaires (ULV), oligolamellaires (OLV), multilamellaires (MLV). Les ULV sont composés d'une bicouche phospholipidique, ~50–250 nm ; les MLV sont plus grands, ~0,5–1,5 µm, avec plusieurs bicouches [32]. Différentes méthodes de synthèse créent des distinctions. En application, les ULV ont un grand environnement hydrophile interne, adaptés à l'encapsulation de médicaments hydrophiles. Les petites vésicules unilamellaires (SUV), comme les ULV, ont une bicouche mais <100 nm [33, 34]. Morphologiquement, les OLV sont composées de 2 à 5 vésicules de tailles identiques ou différentes, toutes enfermées dans une grande bicouche phospholipidique sans être imbriquées. Les OLV font ~0,1–1 µm [33-35]. Contrairement aux ULV, les MLV ne sont pas idéaux pour l'administration de substances hydrophiles ; ils sont exploités pour les agents hydrophobes [36]. Différents types sont illustrés à la Figure 3.

Classification des liposomes selon divers critères : a trois catégories par taille ; b structure de la petite vésicule unilamellaire (SUV), membre des ULV, taille remarquablement petite

Méthodes de préparation des liposomes et développement de leurs nouvelles générations

Contrairement aux nanoparticules d'or (NP dures), les liposomes sont des NP molles [37] et peuvent être synthétisés par différentes méthodes. Par exemple, MLV et ULV ont des mécanismes de préparation distincts. Dans la plupart, un solvant particulier (chloroforme, méthanol) dissout les lipides pour former les membranes (ratio molaire désiré) dans un ballon à fond rond (BFR). L'agitation manuelle est la procédure primaire pour synthétiser les MLV [38]. Durant cette procédure, aussi appelée hydratation de film lipidique, les lipides sont ajoutés au solvant organique. Le solvant est évaporé par un rotavapor, le produit solide est lyophilisé. Finalement, les liposomes sont synthétisés par hydratation et extrusion [39]. D'autres méthodes : sonication, évaporation en phase inverse, cellule à pression française, lyophilisation, extrusion membranaire [38, 40].

De plus, les liposomes peuvent être classés par générations selon leur découverte et développement. Les liposomes de première génération sont dits conventionnels ou classiques. Des problèmes observés in vivo avec les liposomes conventionnels comme NP thérapeutiques ont été vite identifiés. Un problème précoce : limitation de l'encapsulation de médicaments. Beaucoup de médicaments ne pouvaient pas être stockés dans les liposomes de première génération [41]. Avec le désir d'étudier la structure et les propriétés (stabilité, efficacité thérapeutique, applications cliniques), ces défis ont mené au développement de liposomes de seconde génération en modifiant lipides constitutifs, charge de surface, poids net, volume total [42]. Précisément, les liposomes de seconde génération sont principalement synthétisés en ajoutant des polymères hydrophiles aux liposomes conventionnels pour augmenter leur durée de vie dans les fluides corporels, les rendant candidats appropriés pour les DDS. Ce type se divise en deux : liposomes à longue circulation non-spécifiques ou à longue circulation ciblés par ligand [43].

Les archæosomes, comme nouvelle génération de liposomes, sont composés de lipides de membrane archéal et d'analogues de phospholipides synthétiques. Au cours de la dernière décennie, d'importants efforts ont été faits pour étudier leur potentiel pour l'administration de médicaments et vaccins. Les noyaux structurels des lipides archéens sont des molécules di-éther ou tétra-éther avec chaînes phytanyles saturées (20–40 carbones). Ces chaînes s'attachent aux liaisons éther des carbones sn-2,3 du glycérol de base dans l'archaeol ou caldarchaeol. Ces particules peuvent être immensément utilisées pour l'administration de médicaments pour complications néoplasiques, allergies, infections, et vaccinations [44].

Évaluation des caractéristiques biomatériaux et propriétés physicochimiques des liposomes

Comme mentionné, malgré les avancées en sciences médicales, le traitement de certaines maladies, surtout le cancer, fait face à des défis redoutables dus à des agents et méthodes thérapeutiques inefficaces. Ajuster la dose injectée pour influencer les tumeurs est un problème tendu en raison de la fenêtre thérapeutique étroite des agents anticancéreux. Autrement dit, une faible distance entre dose thérapeutique et dose toxique, ainsi qu'une sensibilité et spécificité inappropriées, ont créé une forte demande de procédures thérapeutiques avancées [42].

De plus, l'utilisation de nanomatériaux pour l'administration de médicaments aux tissus a attiré l'attention récemment. La biocompatibilité et la biodégradabilité sont deux caractéristiques essentielles des biomatériaux pour les systèmes d'administration. La biocompatibilité empêche les NP thérapeutiques d'endommager les tissus et systèmes ; la biodégradabilité permet de décomposer les NP en composés non-toxiques et de les éliminer simplement des organes [15]. Après la détection des liposomes, les scientifiques les ont appliqués comme nanomatériaux pour l'administration de médicaments. Comme mentionné, les liposomes ont ces deux propriétés requises : biocompatibilité et biodégradabilité [36]. Aussi, les NP liposomales ont d'autres caractéristiques les rendant appropriées. Par exemple, grâce à leur structure spécifique, les deux groupes de médicaments hydrophiles (hydrosolubles) et hydrophobes (liposolubles) peuvent être encapsulés. La présence d'une membrane bicouche phospholipidique protège les agents stockés de divers phénomènes et dommages : dégradation enzymatique, inactivation biologique par structures immunologiques, changements chimiques in vivo. Cela a deux avantages majeurs : premièrement, la structure des molécules encapsulées est préservée avant d'atteindre le tissu cible, sans modification ; deuxièmement, les tissus sains non-cibles sont protégés de l'exposition au médicament grâce à la membrane liposomale, et ne peuvent être influencés par ces agents [42]. Les liposomes peuvent aussi administrer du matériel génétique (ADN, ARN) pour la thérapie génique. Ceux-ci peuvent être composés de lipides cationiques, anioniques, neutres, phospholipides ou mélanges [45]. Certains agents diagnostiques et d'imagerie, comme les points de carbone, peuvent être utilisés pour la détection et l'imagerie du cancer en combinaison avec les liposomes ou seuls [46]. Bien que partiellement approuvés pour application clinique et exploités en recherche, la cytotoxicité reste un obstacle pour leur large application [47]. La structure générale des NP de médicaments liposomaux est montrée à la Figure 4.

Structure générale des liposomes : couches phospholipidiques. Selon l'hydrophilie/hydrophobie du médicament, le type approprié de liposomes pour son administration sera déterminé. Médicaments hydrophiles piégés dans le noyau hydrophile central, hydrophobes dans la zone lipophile. Les liposomes peuvent aussi administrer des gènes

Les phospholipides formant la membrane sont des composés non-toxiques et peuvent être synthétisés dans une large gamme de tailles. Les attributs physicochimiques dépendent de leurs constituants. Ainsi, des liposomes aux propriétés désirées peuvent être synthétisés en ajoutant certains composés (cholestérol, polyéthylène glycol (PEG), etc.). De plus, la membrane est imperméable aux grosses molécules, aidant à mieux retenir le matériel [48]. Toutes ces caractéristiques font du liposome un nanomatériau approprié pour l'administration d'agents thérapeutiques pour diverses maladies, surtout le cancer.

Gregory Gregoriadis, pionnier dans ce domaine, a proposé l'hypothèse d'utiliser les liposomes pour les DDS, affirmant que les composés médicamenteux pouvaient être encapsulés [49]. Les propriétés biomatériaux et physicochimiques appropriées ont été rapportées. Par exemple, une étude sur liposomes contenant le médicament antitumoral cytosine arabinoside dans des modèles animaux a montré une augmentation significative de la durée de vie de souris avec leucémie L1210 [50]. En appliquant les liposomes, une dose suffisante de la forme active du médicament peut être délivrée au site cible de manière protégée [42].

Amélioration de la spécificité et sensibilité des NP liposomales pour usages thérapeutiques

Comme mentionné, l'utilisation de diverses molécules et polymères permet de modifier la structure et la membrane des liposomes, ajoutant de nouvelles fonctionnalités ou modifiant leurs propriétés [51]. Prolonger la circulation des liposomes dans le sang et augmenter leur capacité à s'accumuler dans un tissu tumoral ou site pathologique spécifique via l'effet EPR sont les premières caractéristiques importantes en raison du taux élevé de clairance des liposomes. La conjugaison de molécules de PEG aux membranes liposomales par conjugaison chimique a été utilisée séquentiellement pour ajouter cette fonctionnalité [52]. L'importance et le rôle des polymères glycol éthylène dans l'augmentation de la demi-vie des liposomes, surtout NP thérapeutiques liposomales dans les fluides corporels (sang), ont été exprimés il y a ~20 ans [53].

Abuchowski et McCoy ont fait les premières tentatives pour prolonger la demi-vie dans le flux sanguin en conjuguant du PEG à leur structure. Leurs efforts ont généralement augmenté le temps de circulation et la demi-vie [54]. Quelques mois plus tard, d'autres chercheurs ont étudié la réduction de la vitesse élevée de clairance par les cellules du système phagocytaire mononucléaire (MPS). En attachant du PEG aux molécules surfaciques des liposomes [53], on s'attend à une amélioration de la circulation sanguine. Il existe une multitude d'articles dans ce domaine. De plus, contrairement aux liposomes conventionnels, les liposomes PEGylés ont démontré des propriétés pharmacodynamiques dose-indépendantes [55]. Parmi divers polymères, le PEG est l'un qui peut être attaché à la surface pour prolonger la durée de vie in vivo. D'autres polymères peuvent aussi servir [56]. La Figure 5 montre comment les polymères PEG protègent le liposome des anticorps et prolongent sa vie dans le sang.

Conjugaison d'un polymère spécifique (PEG) aux liposomes. a Liposomes PEGylés avec bouclier de polymères PEG. b Liposome conventionnel piégé par anticorps et opsonines

D'autres molécules peuvent prolonger la circulation outre le PEG. Les polymères polyoxazolines sont parmi les substances utilisées pour modifier la membrane et augmenter la demi-vie. Woodle et al. ont été les premiers à appliquer le poly[2-éthyl-2-oxazoline] (PEOZ) pour synthétiser des liposomes furtifs. Leurs résultats ont témoigné d'une réduction de l'élimination et de la capture des liposomes poly[2-éthyl-2-oxazolinylés] (PETOXylés) injectés chez le rat par les cellules hépato-spléniques [57]. Leurs résultats indiquaient que la conjugaison d'autres polymères (poly[2-éthyl-2-oxazoline], poly[2-méthyl-2-oxazoline] (PMOZ)) pouvait avoir des effets similaires au PEG pour augmenter la demi-vie et prolonger la circulation in vivo. Ils ont aussi comparé la biodistribution des liposomes conjugués PEG, PEOZ, PMOZ dans divers organes. Les conséquences ont montré que la biodistribution dans le sang et la rate était presque la même, mais dans le foie, la distribution du PMOZ était bien plus faible [57].

Pain et al. ont lié des molécules de dextran à la surface des ULV. Leurs résultats ont montré que les liposomes conjugués au dextran, vs conventionnels, avaient une circulation plus prolongée et une absorption et capture par le foie et la rate plus faibles. Cela a attesté que le dextran, outre prolonger la durée de vie, pouvait augmenter la stabilité et réguler le taux de libération du médicament [58].

Le deuxième point à noter est la fluidité et la stabilité des liposomes. D'autres lipides, dont le cholestérol, peuvent être utilisés dans la structure. Le cholestérol peut parfois remplacer certains composés dans la bicouche phospholipidique pour améliorer certaines propriétés. Toutefois, il a été prouvé que modifier le contenu de la bicouche et remplacer certains phospholipides par certains composés, surtout le cholestérol, peut réduire la fluidité [59]. La présence de cholestérol dans la membrane augmente la stabilité structurelle (in vivo et in vitro). Elle réduit aussi la perméabilité et la possibilité de fuite des substances encapsulées. Le cholestérol est un stéroïde hydrophobe interagissant avec les chaînes hydrophobes entre bicouches pour stabiliser la structure. Cette action est substantielle pour l'exploitation clinique in vivo car elle empêche la conversion du liposome en lipoprotéines de haute densité (HDL) et basse densité (LDL) dans l'organisme. De plus, les structures lipidiques dans le sang et fluides intracellulaires peuvent impressionner les liposomes. Les lipoprotéines LDL et HDL affectent les liposomes injectés, causant transfert lipidique et réarrangement des membranes. Elles réduisent aussi drastiquement la stabilité des NP liposomales contenant des médicaments [12]. Il est notable que d'autres matériaux (ADN, autres molécules utilisées dans la membrane pour applications thérapeutiques) doivent être ancrés au cholestérol dans la membrane. L'ajout de diverses substances aux membranes est une façon de créer des caractéristiques positives [42].

Le troisième point essentiel est la sensibilité et la spécificité pour l'identification précise et la liaison spécifique aux cellules cibles. En liant des composés (anticorps monoclonaux, fragments Fab, autres molécules conjugatives comme transferrine, folate), il est possible d'améliorer la spécificité, résultant en une liaison spécifique aux cellules tumorales [60]. L'amélioration de la spécificité et sensibilité des nanovecteurs, spécifiquement liposomes, a été étudiée. Par exemple, Mohammad J. Akbar et al. ont étudié des liposomes conjugués peptide-PEG-lipide pour traiter le cancer du poumon à petites cellules (CPPC). Leurs résultats ont montré que lier le peptide antagoniste du récepteur libérateur de gastrine (GRPR) aux liposomes augmentait la spécificité et l'accumulation dans les cellules exprimant GRPR. Ils ont aussi affirmé que ces liposomes attachés aux peptides pouvaient traiter les cellules cancéreuses pulmonaires en raison de la régulation positive des gènes exprimant GRPR [61].

Finalement, des médicaments ont été ajoutés aux liposomes PEGylés en raison de leurs propriétés appropriées, et ces structures liposomales sont maintenant établies pour l'utilisation industrielle-clinique [62]. Les anticorps ont aussi été utilisés dans les premières études pour augmenter la capacité des liposomes à se lier aux cellules cibles [63]. Dans ce cas, l'endocytose médiée par récepteur était réalisée par les liposomes pour entrer dans la cellule [64]. Diverses méthodes ont été développées pour lier les anticorps aux liposomes [65]. Les études sur les liposomes conjugués aux anticorps ont prouvé que la toxicité des médicaments anticancéreux contre les cellules tumorales cultivées augmente avec la conjugaison d'anticorps aux surfaces [66]. Quand les anticorps étaient appliqués sur la surface des liposomes PEG, le reliquat d'anticorps pour s'attacher à leurs récepteurs cibles était voilé par les polymères PEG, surtout quand les chaînes latérales attachées au PEG étaient longues [67]. Donc, l'utilisation simultanée de PEG et d'anticorps pour les médicaments liposomaux et ses inconvénients doit être considérée par les scientifiques.

Le quatrième facteur important est l'étude de la libération des médicaments encapsulés. L'ajustement des liposomes pour l'extrication des médicaments affectée par les conditions anormales des tissus endommagés est crucial pour l'administration clinique. L'utilisation de composés sensibles à la température, au pH, ou d'un métabolite spécifique à la surface des liposomes qui peut se lier à la surface tissulaire et membranaire des cellules cibles est une méthode pour libérer ces médicaments précisément. Cela peut résulter en un effet spécifique des liposomes sur la membrane des cellules cibles et libérer le contenu médicamenteux [68].

La rapidité de libération des composés encapsulés dans les NP liposomales est le cinquième critère substantiel pour ajuster la dose disponible au site cible. Un objet essentiel pour tous les systèmes d'administration, y compris liposomes, est le taux de libération et sa régulation. Pour les systèmes d'administration liposomaux, il est important de noter que les substances encapsulées ne sont pas biodisponibles et ne le deviennent que lors de leur libération. Donc, les liposomes contenant des médicaments peuvent augmenter la concentration de médicaments biodisponibles pour les tissus cancéreux et améliorer la qualité du traitement et l'efficacité thérapeutique à condition que le taux de libération soit ajusté [69]. De plus, il a été prouvé que changer le contenu de la bicouche et remplacer certains phospholipides par certains composés, surtout stéroïdes comme le cholestérol, peut diminuer la perméabilité et la fuite non intentionnelle [70]. Cet avantage peut être exploité pour ajuster le taux de libération. Une fois libérés, les médicaments doivent pénétrer suffisamment dans la cellule et faire les changements physiologiques-biochimiques nécessaires pour exercer leur impact.

Comme mentionné, divers composés, incluant aptamères, peuvent être conjugués aux liposomes. Mohammad Mashreghi et al. ont appliqué l'anti-molécule d'adhérence cellulaire épithéliale (anti-EpCAM) comme aptamère pour fonctionnaliser les liposomes Caelyx®. Leurs résultats ont déterminé que la fonctionnalisation de Caelyx® avec cet aptamère pouvait améliorer les mérites de ce médicament liposomal et en faire une option viable pour le traitement du cancer [71]. La Figure 6 montre schématiquement la structure de différents types de liposomes utilisés in vitro ou pour des fins cliniques scientifiques.

Divers types de liposomes. a Liposome conventionnel ; b liposome conjugué cholestérol ; c liposome PEGylé ou furtif ; d liposome ciblé par ligand ; e liposome multifonctionnel

Le passage des médicaments à travers les lysosomes pour entrer dans les cellules (pH bas, nombreuses enzymes dégradantes) est le sixième facteur le plus important pour l'application pratique de médicaments conjugués aux liposomes. Pour protéger les agents thérapeutiques des conversions indésirables dans l'espace extra- et intracellulaire, des peptides pénétrants cellulaires sont attachés à la surface du liposome [72].

Sur la pharmacologie des médicaments liposomaux : pharmacocinétique et pharmacodynamique

L'évaluation des attributs pharmacologiques, partie essentielle de la médecine et science pharmaceutique, est requise non seulement pour mieux comprendre les avantages et inconvénients des liposomes comme vecteurs, mais aussi pour les confirmer et évaluer en essais cliniques. Les propriétés pharmacologiques des médicaments liposomaux et leurs interactions avec l'organisme peuvent être examinées sous deux aspects : pharmacocinétique (effet de l'organisme sur les composés thérapeutiques) et pharmacodynamique (comment les médicaments agissent et impactent l'organisme et voies cellulaires) [73]. En général, l'utilisation des liposomes pour l'administration de médicaments dans le traitement du cancer ou autres troubles nécessite d'élever l'efficacité de ces agents d'une part, et de réduire leur toxicité向 les tissus normaux d'autre part. Des sujets comme la voie d'administration appropriée des médicaments basés sur NP, leur circulation dans le sang et demi-vie, leur distribution biologique dans les tissus, leur métabolisme cellulaire, élimination, métabolisation et clairance, ont été étudiés en pharmacocinétique [74]. La pharmacocinétique des liposomes étudie principalement la biodisponibilité des médicaments conjugués aux liposomes dans divers fluides et tissus corporels. En effet, l'étude de la décomposition chimique et excrétion biologique, capture et purification des liposomes sont aussi considérées. Les résultats d'études sur les avantages pharmacologiques de l'utilisation de médicaments liposomaux (quel que soit le type de liposomes appliqué dans le DDS) au lieu de médicaments libres ont montré que :

Premièrement, le liposome peut modifier le profil de libération du médicament en libération soutenue, réduisant le besoin d'injections constantes. Deuxièmement, il peut prolonger la présence du médicament dans le sang et fluides corporels, augmentant sa demi-vie. Troisièmement, il a le potentiel de mener à une meilleure biodistribution dans les tissus cancéreux tout en réduisant les effets sur les tissus sains grâce à la taille limitée des particules pour traverser l'endothélium des capillaires sains. Finalement, il réduit le métabolisme et l'inactivation du médicament dans le plasma avant d'atteindre le tissu cible, en plus de son effet positif sur la clairance des métabolites [75, 76].

Cependant, certains changements sont requis dans la pharmacocinétique des liposomes pour augmenter leur solubilité, spécificité et sensibilité. Ces modifications leur permettent de surmonter les cellules résistantes à la chimiothérapie, d'améliorer l'efficacité et la demi-vie. De plus, leur toxicité ou composés métaboliques non intentionnels produits par leur métabolisation devraient être diminués [77].

Après administration de médicaments liposomaux, ils entrent dans l'organisme et circulent dans le sang avec une demi-vie spécifique. Leur taille et composition déterminent la demi-vie. Une clairance rapide peut réduire leur durée d'action et indice thérapeutique. Comme susdit, l'ajout de polymères hydrophiles comme le PEG aux liposomes peut diminuer leur taux de clairance et résoudre ce défi [78]. Il est aussi possible d'ajuster la fluidité et le taux de libération de la membrane par l'ajout de molécules de cholestérol.

L'application des liposomes pour l'administration de médicaments peut mener à des changements dans la pharmacocinétique [79]. La capacité des liposomes à modifier les propriétés pharmacocinétiques de divers médicaments est un de leurs avantages significatifs dans les DDS [80]. Concernant la clairance et l'élimination, il est évident que les structures liposomales sont affectées par les protéines plasmatiques après administration. Par exemple, après injection de NP liposomales, les opsonines sont adsorbées sur la surface. Les opsonines sont des protéines plasmatiques incluantmostly immunoglobulines et fibronectine [42]. Leur présence entraîne l'élimination par le MPS, section significative d'élimination de divers médicaments du sang et fluides. Elles clairent aussi les liposomes par attachement de récepteurs comme complément C3b et Fc au complexe opsonines-liposomes [81]. Divers tissus et cellules (cellules de Kupffer du foie, macrophages de la rate, moelle osseuse, ganglions lymphatiques) sont impliqués dans la clairance des NP liposomales [82].

Selon la définition de l'IUPAC, la pharmacodynamique est l'étude de l'impact pharmacologique des composés sur les systèmes vivants et des conséquences biochimiques et physiologiques [83]. L'augmentation de l'élusion pour identifier les agents thérapeutiques encapsulés dans les liposomes a été reconnue comme un avantage pharmacodynamique [84].

De plus, les caractéristiques physicochimiques influencent significativement la pharmacologie des médicaments liposomaux. La taille des particules, la charge électrique de la membrane, la composition des lipides de membrane sont quelques propriétés qui affectent la pharmacocinétique et pharmacodynamique. Premièrement, il y a une relation directe entre la taille des NP (incluant liposomes) et leur taux de clairance. En augmentant la taille, le taux d'élimination par le système immunitaire et cellules MPS augmente aussi [85]. Deuxièmement, la charge nette de la membrane est une conséquence de la charge électrique des phospholipides et autres particules constitutives. Une augmentation de la charge de membrane est associée à des taux de clairance accrus [86]. La composition des lipides de membrane et autres caractéristiques structurelles (rayon du cœur hydrophile) affectent aussi remarquablement la pharmacocinétique [87].

Plus important, il a été hypothétisé que différents types de liposomes exhibent des cinétiques/dynamiques de médicaments distinctes selon leurs structures. Le taux de libération dépend aussi du nombre de bicouches phospholipidiques et du contenu en médicaments chargés. Il est aussi contingent sur le diamètre hydrodynamique, volume total, et autres propriétés pharmacocinétiques [88].

Voie d'administration des médicaments liposomaux

Comme de nombreux médicaments, les médicaments liposomaux basés sur NP peuvent être administrés par une grande variété de voies. La consommation orale [89] et distinctes méthodes d'injection : intraveineuse (IV) et injections locales diverses sont parmi les voies communes [90]. L'utilisation de NP, incluant liposomes, pour l'administration orale a été soulignée comme stratégie efficace car les NP augmentent la biodisponibilité, améliorent l'interaction avec les cellules, et empêchent les modifications de la structure moléculaire du médicament dues aux enzymes et sucs gastriques dans le tractus gastro-intestinal. De plus, elles peuvent non seulement améliorer la libération des molécules thérapeutiques dans les couches muqueuses et épidermiques mais aussi protéger les médicaments des changements indésirables pendant l'effet de premier passage [89]. L'injection intraveineuse est la voie primaire pour de nombreux médicaments liposomaux approuvés par la FDA ou autres autorités [42]. D'autre part, sous-cutanée (SC), intradermique (ID), intrapéritonéale (IP), intramusculaire (IM), classées sous injections locales, sont aussi utilisées [90-92].

Destin des médicaments liposomaux in vivo et leur mécanisme d'action de ciblage

Après administration, les médicaments liposomaux atteignent les lésions pathologiques au site cible via le flux sanguin et s'y accumulent. Le mécanisme d'action sur les tumeurs commence par leur accumulation au site cible, leur capture par les cellules tumorales, et la libération des médicaments libres [93]. Après entrée dans l'organisme, les médicaments liposomaux atteignent les tumeurs via divers mécanismes de ciblage et interagissent avec les cellules de différentes manières [94]. En général, les mécanismes de ciblage tumoral sont divisés en deux : passif et actif. Le ciblage passif désigne les mécanismes où les liposomes s'accumulent spontanément au site tumoral et interagissent avec les cellules cibles sans ligand spécifique [95]. L'effet de perméabilité et rétention accrue (EPR) a été suggéré comme le mécanisme de ciblage passif le plus critique. Précisément, l'accumulation spontanée de NP thérapeutiques et médicaments liposomaux au site tumoral est appelée effet EPR [96]. Ce phénomène peut être attribué à la nature perméable des vaisseaux tumoraux, contrairement aux capillaires normaux, les rendant perméables aux molécules et NP. Cela mène finalement à l'accumulation de composés médicamenteux dans ces tissus et à l'effet EPR [97]. Le destin final du médicament dans le fluide intracellulaire et cytoplasme des cellules tumorales dépend de plusieurs facteurs : mécanisme de libération, constituants du nanovecteur, structure moléculaire [98]. Dans les tissus sains, le nombre et la forme des capillaires sont proportionnés et normaux. Cependant, dans les organes cancéreux, contrairement aux tissus sains, le nombre et la structure des capillaires sont plus élevés et déformés, respectivement, à cause de l'angiogenèse. De plus, la structure des capillaires tumoraux est détruite, les cellules phalanges endothéliales diminuées. Par conséquent, le volume de fluide plasma fuyant dans l'espace intercellulaire augmente. Dans les tissus sains, les cellules phalanges capillaires retiennent des adhérences serrées, empêchant NP, petites molécules, médicaments liposomaux de s'infiltrer [99]. L'effet EPR dans les capillaires cancéreux et leur différence avec les vaisseaux normaux est illustré à la Figure 7.

Mécanisme d'action des liposomes contenant médicaments sur cellules tumorales via effet EPR. a Tissu sain et capillaires normaux ; b tissu cancéreux avec vaisseaux augmentés-déformés ; c structure vaisseau normal ; d destructions et capillaire déformé dans tissu tumoral

D'autre part, le ciblage actif a attiré une attention considérable comme mécanisme de ciblage grâce à son efficacité et haute spécificité. Il inclut divers types et vise généralement à réduire les impacts hors-cible des NP liposomales sur cellules saines et tissus non-cibles [95]. Dans cette méthode, des molécules (anticorps monoclonaux, petites molécules, peptides signaux, vitamines, glucides particuliers, glycolipides, aptamères) sont généralement utilisées pour la modification de surface des liposomes [100, 101]. Le ciblage actif peut être divisé en sous-types selon diverses caractéristiques. Par exemple, en deux catégories générales :

1. Ciblage des récepteurs de cellules tumorales et tissus cancéreux : Cette méthode repose sur la conjugaison de molécules spécifiques à la surface membranaire des liposomes, les rendant capables de se lier à des récepteurs spéciaux ou surexprimés sur les cellules cancéreuses [102]. Dans les cellules cancéreuses, la régulation positive de différents gènes cause une augmentation de l'expression de récepteurs de surface spécifiques en réponse aux demandes métaboliques accrues pour la prolifération rapide [103]. En ciblage actif, des modifications moléculaires particulières peuvent cibler spécifiquement les récepteurs de surface surexprimés, comme récepteur au folate (FR), récepteur à la transferrine (TfR), récepteur au facteur de croissance épidermique (EGFR) [95]. Le rôle des récepteurs au folate est d'augmenter l'absorption d'acide folique [104] ; les récepteurs à la transferrine se lient à la transferrine (molécule libre 80 kDa dans le sérum) et causent l'endocytose de cette glycoprotéine monomérique [105]. Les récepteurs EGFR sont une classe de tyrosine kinases impliquées dans processus cellulaires (différenciation, réparation tissulaire). Leur expression dans les cellules cancéreuses est significativement augmentée en raison de leur implication dans angiogenèse, prolifération, métastase [106].

2. Utilisation du microenvironnement tumoral comme cible : Dans cette méthode, des changements à la surface des liposomes sont exploités pour les rendre capables de cibler des peptides signaux ou autres récepteurs dans le microenvironnement des cellules cancéreuses. Ce mécanisme peut inhiber la croissance tumorale et métastase, prévenir variations génotypiques/phénotypiques des cellules endothéliales néovasculaires, et contrôler la résistance aux médicaments [107]. De plus, certains récepteurs du microenvironnement (VEGF, VCAM, métalloprotéinases matricielles, intégrine) sont ciblés [95].

Capture cellulaire des NP thérapeutiques et effet des médicaments liposomaux sur cellules ciblées : actions et interactions

Comme mentionné, les liposomes ciblent les cellules tumorales passivement ou activement. Après avoir atteint les cellules cancéreuses et l'environnement tumoral via le mécanisme de ciblage, ils peuvent libérer leur contenu thérapeutique et exercer leurs effets par divers mécanismes. La composition lipidique, charge de surface de la membrane, type de cancer, type de cellules cibles, présence de ligands spécifiques sur la membrane peuvent influencer l'interaction cellule-liposome [108].

La Figure 8 illustre différents types d'interactions liposomes-cellules cibles. Après injection, les liposomes contenant médicaments voyagent vers différents tissus via vaisseaux sanguins et atteignent leurs cellules cibles selon leurs ligands de surface. Ils peuvent se lier aux récepteurs cellulaires via ces ligands (absorption spécifique) [42]. Cependant, des liposomes sans récepteurs peuvent aussi adhérer à la surface cellulaire par attractions moléculaires, forces électrostatiques, interactions moléculaires (absorption non-spécifique). Après liaison, l'agent thérapeutique est libéré dans le cytoplasme, et ses effets peuvent être produits de différentes manières. Les nanovecteurs liposomaux peuvent fusionner entièrement à la membrane plasmique et libérer le médicament. Les composés peuvent aussi être libérés du liposome dans la cellule et entrer par micropinocytose ou diffusion passive sans fusion. Les liposomes peuvent interagir directement avec la cellule ou échanger des fragments lipidiques avec la membrane via processus protéines-médiés. Simultanément, le médicament peut agir sur la cellule et exercer les effets thérapeutiques. Cependant, certains liposomes peuvent entrer par endocytose (spécifique ou non). En particulier, ceux pénétrant par ce passage peuvent avoir divers destins. Ils peuvent se combiner avec les lysosomes. Dans ce cas, les enzymes lysosomales affectent la structure du médicament en réduisant le pH du phagolysosome. Finalement, les liposomes libèrent le médicament en fusionnant avec la membrane cellulaire ou par endocytose, et les médicaments exercent leur effet thérapeutique [42, 62]. Toutes les façons possibles pour le liposome de pénétrer la cellule et exercer son effet sont représentées et comparées à la Figure 8.

Liaison des liposomes à la cellule cible. a Attache spécifique via interaction ligand-récepteur ; b absorption non-spécifique par forces intramoléculaires-électrostatiques ; c attache et fusion du liposome à la membrane cellulaire et libération du médicament ; d arrivée du liposome à la cellule cible et libération sans fusion ; e échange de fragments lipidiques entre membrane cellulaire et liposome via processus protéines-médiés ; f endocytose du liposome par cellule cible ; g digestion lysosomale du liposome dans le cytoplasme

D'autre part, les médicaments basés sur NP peuvent subir endocytose, pinocytose, phagocytose par les cellules cibles. L'endocytose est le processus où des composés hors de l'espace cellulaire approchent la membrane et entrent dans la cellule sous forme de vésicule [109]. La pinocytose, ou endocytose fluidique, se produit quand de petites molécules ou suspensions entrent dans la cellule par vésicule en créant une invagination. Elle se produit largement dans les cellules humaines pour absorber les gouttelettes de graisse. Dans une étude immunologique, Yuriko Tanaka et al. ont rapporté que la pinocytose d'antigènes couplés aux liposomes peut être réalisée par les cellules présentatrices d'antigènes (CPA) [110]. Cela a prouvé que les liposomes peuvent subir des mécanismes de pinocytose. En phagocytose, des particules >0,5 µm sont englouties par cellules immunitaires ; cela peut aussi se produire pour liposomes (surtout MLV et >500 nm). Par exemple, Jitendra N. Verma et al. ont confirmé la phagocytose de liposomes par une étude sur la phagocytose de liposomes avec antigènes paludéens par macrophages [111].

Sarcome de Kaposi, un exemple d'application réussie de médicaments liposomaux

Le sarcome de Kaposi est un cancer multifocal progressif anti-prolifératif principalement connu comme sarcome endométrial. Il est plus fréquent chez les patients VIH avec système immunitaire affaibli. Il est communément vu dans les tissus cutanés et peut impliquer d'autres tissus. Donc, ce trouble est généralement appelé sarcome cutané-muqueux [112]. Pour traiter cette maladie, des liposomes à longue circulation modifiés peuvent être utiles. Les liposomes ciblent passivement les cellules tumorales. L'effet EPR et la liaison spécifique augmentent la concentration du médicament thérapeutique dans les tissus cancéreux de 5 à 11 fois plus que dans la peau normale [113]. La doxorubicine est utilisée pour traiter cette maladie. L'encapsulation de la doxorubicine dans des liposomes (PEGylés pour prolonger la demi-vie) empêche les tissus normaux d'être exposés au médicament. Cela réduit aussi l'absorption par les tissus sains sensibles à la doxorubicine comme le cœur [114].

De plus, la forme liposomale de doxorubicine, Doxil, est un médicament anthracycline approuvé par la FDA. Il traite le sarcome de Kaposi lié au SIDA et le myélome multiple [115]. Doxil a une meilleure efficacité thérapeutique et moins de toxicité que la doxorubicine libre, attribuable à sa capacité de cibler les tumeurs indirectement. C'est aussi un ciblage passif dû à la fuite des vaisseaux tumoraux et l'effet EPR [116]. Les liposomes unilamellaires de Doxil sont <100 nm et ont traité divers cancers [42]. Des analyses ont prouvé que la concentration de doxorubicine libre est plus faible que celle de Doxil au site tissulaire cible [117]. Ogawara et al. ont étudié l'effet de Doxil (doxorubicine liée à liposomes PEG) sur cellules cancéreuses chez souris mâles et ont montré que le Doxil PEGylé était efficace sur groupes C26 résistants et sensibles à la doxorubicine [118]. Cela souligne l'importance de l'exploitation des NP liposomales : elles peuvent surmonter la résistance aux agents chimiothérapeutiques courants à faible coût sans recherches chronophages pour découvrir nouveaux composés cliniques [119]. L'application de NP comme liposomes pour administrer la doxorubicine aux tissus tumoraux a été largement étudiée. L'encapsulation du substrat ABCB1 (doxorubicine) dans les liposomes peut augmenter l'absorption et améliorer la distribution intracellulaire dans les cellules cancéreuses, surtout celles exprimant ABCB1 [120]. La structure simple de Doxil est illustrée à la Figure 9.

Structure schématique du médicament Doxil. Molécules de doxorubicine piégées dans la cavité hydrophile de liposomes unilamellaires PEGylés

En outre, les nanomatériaux liposomaux peuvent traiter les maladies infectieuses. L'infection fongique systémique est l'un des défis les plus difficiles, traitée par amphotéricine B, hautement toxique pour les cellules rénales. L'utilisation d'amphotéricine B encapsulée dans liposomes peut réduire la toxicité vs forme libre [48]. Des liposomes unilamellaires ont été utilisés. Il a été prouvé que l'amphotéricine B liposomale est plus efficace que la forme libre [121]. Selon la formulation, ces liposomes modifient aussi la biodistribution de l'amphotéricine B, comme les médicaments anticancéreux, arrangeant le mécanisme d'action et augmentant la concentration de dosage effective au tissu cible [122]. AmbiSome, forme liposomale d'amphotéricine B, est approuvé pour administration publique. D'autres médicaments liposomaux approuvés, des antifongiques aux agents anticancéreux, sont résumés au Tableau 1.

Tableau 1 : Médicaments liposomaux approuvés

Bien que l'application des NP liposomales pour traiter le cancer soit vantée comme solution viable pour l'administration de médicaments et l'effet sur cellules tumorales, l'administration aux tissus cancéreux du système nerveux central (SNC) reste un défi majeur. De plus, l'administration aux cellules du SNC fait face à de nombreuses turbulences dues à la barrière hémato-encéphalique (BHE). Cependant, ce problème peut être partiellement résolu en développant de nouvelles méthodes et utilisant des composés lipidiques [136].

Nanoparticules liposomales en phase d'investigation pour fins thérapeutiques

ARNsi liposomal

L'ARN est une molécule génétique avec diverses fonctions : traduction, transcription. La découverte de l'ARN interférant court (siRNA) est une avancée majeure en biologie de la dernière décennie [137]. Les siARN synthétiques peuvent cibler les oncogènes et leurs ARNm. Ils peuvent aussi cibler les gènes contribuant à la carcinogenèse, prolifération, métastase, ou résistance aux chimiothérapies et radiations standards [138]. C'est considéré comme une méthode moderne pour la thérapie du cancer. D'autre part, les NP pour administrer le siRNA doivent posséder biodégradabilité, grande biodistribution, faible toxicité. Toutes ces caractéristiques peuvent être offertes par les liposomes, faisant de ce DDS populaire un candidat prometteur [28]. Les siARN liés à des NP à base de lipides neutres sont bien isolés de ces liposomes. Ils influencent aussi le récepteur EphA2, la kinase d'adhérence focale (FAK), neuropiline-2, interleukine-8 (IL-8), TMRRS/ERG, kinase d'élongation facteur 2 (EF2K), voies Bcl-2. Suite à ce mécanisme, un effet antitumoral approprié a été observé contre cellules ovariennes, colon, sein, etc. [139, 140]. De nombreuses études ont été menées sur l'administration de siRNA par liposomes, et dans la plupart, le lipide cationique DOTAP (dioleoyl-3-triméthylammonium propane) a été largement utilisé. En raison de la charge positive élevée du DOTAP, ce lipide cationique peut être toxique pour les cellules. Il peut stimuler l'hémolyse cellulaire et réduire la biocompatibilité ultime. Cela a mis au défi l'application de ce lipide dans la composition des liposomes pour l'administration de siRNA [141].

Nanoparticules de curcumine liposomale

Les liposomes conjugués à la curcumine sont un autre exemple d'utilisation de NP liposomales. La curcumine est un composé polyphénolique naturel hydrophile abondant dans Curcuma longa, préparé principalement par extraction de curcuma. De nos jours, l'effet anticancéreux de la curcumine est bien indiqué contre de nombreuses cellules tumorales : cancer du sein, carcinome hépatique, cancer de la prostate, etc. [142]. Le mécanisme principal d'action contre les cellules cancéreuses est d'interférer avec la traduction de protéines comme Bcl-xl et réguler l'apoptose en influençant leur processus, contrôler la libération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et cytochrome, réguler des facteurs moléculaires comme cycline affectant le cycle cellulaire. D'autre part, la curcumine peut endommager la structure d'ADN nucléaire et mitochondrial des cellules cancéreuses hépatiques, perturbant leur fonction [143]. En comparaison avec la curcumine libre, l'application de curcumine liposomale améliore la pharmacocinétique et pharmacodynamique tout en réduisant la dose requise pour cibler les tumeurs. Matheus Andrade Chave et al. ont exploré des liposomes contenant curcumine en insérant des molécules de curcumine dans des liposomes MLV [144]. La synthèse de curcumine liposomale et la structure de la curcumine sont décrites à la Figure 10.

Aperçu de la poudre de curcumine et synthèse de curcumine liposomale. Réactions chimiques pour la production et structure de la molécule de curcumine sous diverses formes simplement démontrées

De plus, les liposomes préparés pour applications thérapeutiques de recherche peuvent être synthétisés par diverses méthodes. Par exemple, Qiao Wang et al. ont exploité l'ultrasonication et la méthode d'hydratation de film lipidique pour synthétiser des liposomes à longue circulation de daidzéine (DLCL) [145]. Xiaoyuan Ding et al. ont aussi utilisé la méthode d'hydratation de film pour synthétiser des liposomes sensibles au pH modifiés par aptamère et NP d'or (Apt-Au)-Morin. Leurs résultats ont montré une haute biocompatibilité et toxicité insignifiante, soulignant ces liposomes comme option viable pour le ciblage sélectif des tumeurs [146].

Autres NP liposomales en phase d'investigation

Plusieurs médicaments liposomaux ont été synthétisés et utilisés dans divers médicaments en phase d'investigation. Par exemple, CPX-1 a été produit en encapsulant les agents antitumors irinotécan et floxuridine (ratio molaire 1:1) dans liposomes, conçu pour traiter le cancer colorectal avancé. Ce NP thérapeutique est en phase II [128]. Lipovaxin-MM est un autre NP liposomal important en phase I, préparé en plaçant des antigènes mélanomateux dans liposomes, principalement administré pour l'immunothérapie du mélanome malin. Cet agent est aussi sous investigation [128].

Conclusion

En tant que structures sphériques dans les liquides, les liposomes peuvent être appliqués comme option prometteuse pour la thérapie du cancer et l'administration de médicaments, ainsi que l'imagerie et la gestion des maladies. En examinant les avantages et inconvénients, les scientifiques pourront les améliorer dans les futurs travaux de recherche.

Certaines opportunités et défis sont décrits ci-après. Une caractéristique commode est leur similarité morphologique aux cellules (présence de phospholipides), ainsi que l'augmentation de l'efficacité des médicaments. Point négatif : les phospholipides liposomaux peuvent parfois subir des réactions d'hydrolyse ou d'oxydation, ce qui peut être problématique. Autres avantages : stabilité accrue du médicament encapsulé, contact réduit des tissus sensibles avec molécules thérapeutiques, toxicité diminuée, propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques améliorées, capacité à réguler le taux de libération, potentiel de structure pour accepter modifications chimiques désirées. En contraste, il y a des défis : fuite ou encapsulation non intentionnelle de médicaments, faible bioactivité liposomale, solubilité diminuée, clairance rapide des liposomes conventionnels du sang par le système réticulo-endothélial (RES), problèmes dus à l'administration intraveineuse continue ou injection locale.

Outre l'examen des avantages et inconvénients, nous devons prendre en compte leur mécanisme d'action de ciblage approprié. Le ciblage passif est considéré bénéfique grâce aux preuves cliniques abondantes et l'expérience. Il augmente aussi le temps de circulation des médicaments liposomaux. Le problème réside dans son administration non-spécifique et ses barrières physiologiques. En contraste, les avantages du ciblage actif incluent : spécificité accrue, possibilité de surmonter les cellules tumorales résistantes à la chimiothérapie, effets hors-cible réduits. Cependant, la difficulté d'identifier des sites de liaison précis sur les cellules cancéreuses et le manque de preuves adéquates de son utilisation antérieure ont conduit à des hauts et bas dans son application.

Les liposomes sont des candidats raisonnables pour élever l'efficacité des agents anticancéreux actuels et prévenir l'incidence de résistance aux médicaments. La recherche future devrait se concentrer sur l'investigation approfondie des propriétés des structures liposomales. Pour sonder l'encapsulation de médicaments dans les NP thérapeutiques, y compris liposomes, des examens bien plus détaillés seront requis.

Abréviations

OMS :

Organisation Mondiale de la Santé

VNP :

Nanoparticules virales

NP :

Nanoparticules

FDA US :

Food and Drug Administration des États-Unis

DDS :

Systèmes d'administration de médicaments

PC :

Phosphatidylcholine

SM :

Sphingomyéline

PS :

Phosphatidylsérine

PE :

Phosphatidylethanolamine

ULV :

Vésicules unilamellaires

OLV :

Vésicules oligolamellaires

MLV :

Vésicules multilamellaires

SUV :

Petites vésicules unilamellaires

BFR :

Ballon à fond rond

LN :

Nanoparticules liposomales

MPS :

Système phagocytaire mononucléaire

PEG :

Polyéthylène glycol

PEOZ :

Poly[2-éthyl-2-oxazoline]

PETOXylé :

Poly[2-éthyl-2-oxazolinylé]

PMOZ :

Poly[2-méthyloxazoline]

HDL :

Lipoprotéine de haute densité

LDL :

Lipoprotéine de basse densité

CPPC :

Cancer du poumon à petites cellules

GRPR :

Récepteur libérateur de gastrine

Anti-EpCAM :

Anti-molécule d'adhérence cellulaire épithéliale

IUPAC :

Union Internationale de Chimie Pure et Appliquée

IV :

Intraveineuse

SC :

Sous-cutanée

ID :

Intradermique

IP :

Intrapéritonéale

IM :

Intramusculaire

EPR :

Perméabilité et rétention accrues

FR :

Récepteur au folate

TfR :

Récepteur à la transferrine

EGFR :

Récepteur au facteur de croissance épidermique

VEGF :

Facteur de croissance endothélial vasculaire

VCAM :

Protéine d'adhérence cellulaire vasculaire

CPA :

Cellules présentatrices d'antigènes

ABCB1 :

Transporteur cassette ATP super famille B membre 1

HSPC :

Phosphatidylcholine de soja hydrogénée

DSPG :

1,2-Distéaroyl-sn-glycero-3-PG

DOPC :

Dioleoylphosphatidylcholine

DPPG :

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoglycérol

DSPC :

1,2-Distéaroyl-sn-glycero-3-phosphocholine

LAM :

Leucémie myéloïde aiguë

LAL :

Leucémie lymphoblastique aiguë

DSPE :

1,2-Distéaroyl-sn-glycero-3-phosphoéthanolamine

DOPE :

Dioleoylphosphatidylethanolamine

EPG :

Glycérols propoxylés estérifiés

DMPC :

1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine

DOPS :

1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-sérine

POPC :

1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine

DMPG :

1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoglycérol

MPEG :

Méthoxypolyéthylène glycols

SNC :

Système nerveux central

BHE :

Barrière hémato-encéphalique

siRNA :

ARN interférant court

EphA2 :

Récepteur de type A de l'éphrine 2

FAK :

Kinase d'adhérence focale

IL-8 :

Interleukine-8

TMRRS/ERG :

Système de réception mobile distant TROJAN/spécifique transformation érythroblastique

EF2K :

Kinase d'élongation du facteur 2

DOTAP :

Dioleoyl-3-triméthylammonium propane

ROS :

Espèces réactives de l'oxygène

DLCL :

Liposomes à longue circulation de daidzéine

RES :

Système réticulo-endothélial