Nanomédecine liposomale :Applications pour l'administration de médicaments dans le traitement du cancer

Introduction

Le cancer, une maladie dans laquelle les cellules saines du corps sortent de leur état normal et se divisent de manière incontrôlable, est reconnu comme un grand défi médical au cours du siècle actuel. Cette complication est causée par l'accumulation de cancérogènes environnementaux ou de mutations génétiques [1] et est reconnue comme un grand défi médical au cours du siècle actuel. Des millions de personnes meurent chaque année du cancer, et le nombre de nouveaux patients et le taux de mortalité ne cessent d'augmenter [2]. Selon les rapports de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), le cancer était la deuxième cause de mortalité en 2018, et une estimation a montré qu'environ 9,6 millions de personnes sont décédées de divers cancers cette année-là. En 2018, 1 décès sur 6 était approximativement causé par le cancer. Environ 70 % des décès par cancer surviennent dans les pays en développement et à faible revenu. Cependant, l'incidence et le taux de mortalité du cancer dans les pays développés doivent également être pris en compte [3].

La chimiothérapie avec des agents antitumoraux est connue pour être un traitement important pour le cancer [4]. La chimiothérapie avec des médicaments libres est limitée en raison d'un manque de sensibilité et de spécificité appropriées. En conséquence, cette limitation a empêché un traitement précis en raison d'effets secondaires et a inhibé suffisamment l'effort d'effet antitumoral [5]. La chimio-immunothérapie, un traitement combiné concomitant, a également été suggérée comme une méthode efficace et prometteuse pour le traitement du cancer, traitant explicitement les cellules tumorales résistantes aux médicaments conventionnels. Ces dernières années, une variété de traitements conventionnels et avancés ont été découverts et appliqués pour traiter le cancer. Par exemple, pour réduire les effets secondaires des médicaments anticancéreux conventionnels, en particulier les agents de chimiothérapie, divers nanomédicaments [6], y compris les nanoparticules virales (VNP) [7, 8], les points quantiques [9], les nanomatériaux polymères [10] et les liposomes [11] ont été appliqués.

Parmi les différents nanomédicaments, les liposomes en tant que nanoparticules sphériques (NP) ont une structure particulière. La présence de deux phases aqueuse et organique dans le constituant du liposome permet le piégeage des deux types d'agents hydrophiles et hydrophobes et crée un avantage remarquable pour le liposome par rapport à de nombreux nanosupports. L'un des moyens d'améliorer la spécificité, la biodisponibilité et les propriétés de biocompatibilité des médicaments antitumoraux consiste à les piéger dans divers types de liposomes [5]. Au cours des deux dernières décennies, des efforts importants ont été faits pour exploiter les liposomes à des fins thérapeutiques. Certains de ces médicaments, tels que DaunoXome® et Caelyx®, ont été approuvés pour des applications générales et cliniques, tandis que d'autres sont en phase finale de production et d'approbation [12].

Généralement, il existe différents types de liposomes thérapeutiques tels que les immunoliposomes et les liposomes sensibles au pH. Les immunoliposomes sont un grand groupe de dispositifs nanomédicaux, également connus sous le nom de systèmes d'administration de médicaments ciblés (DDS), qui ont montré des effets anti-cancéreux significatifs dans des études et des recherches [13]. Les liposomes sensibles au pH sont également connus comme un groupe de liposomes polymorphes, dans lesquels la structure et les molécules constitutives sont altérées par le changement de pH, conduisant à la libération de leur contenu médicamenteux [14]. De plus, les liposomes, comme d'autres nanomédicaments, ont le potentiel d'être utilisés pour la réparation et la régénération des tissus, l'imagerie et le diagnostic, en plus des systèmes d'administration de médicaments. L'utilisation de liposomes dans divers aspects simplifie l'identification, la gestion et le traitement des maladies et des cancers [15].

Dans cet article, un résumé des découvertes sur la découverte et la structure des liposomes, diverses propriétés des liposomes et des médicaments liposomaux pour le traitement du cancer sur le marché et leur développement sont présentés. En fin de compte, un rapport sur les opportunités et les défis de l'utilisation des nanomédicaments liposomaux sera conclu, qui peut être mis en évidence comme des problèmes cruciaux à remarquer dans les futures recherches des scientifiques, conduisant à la suppression des limites et au renforcement des points positifs.

Texte principal

L'histoire scientifique des liposomes :découverte et définition

Il a fallu environ 1950 ans entre les premières études sur la structure et le comportement de petites particules lipidiques dans un environnement aqueux jusqu'à la première nanoparticule d'administration de médicaments à base de lipides approuvée par la FDA. Le processus d'étude du comportement des particules lipidiques et adipeuses dans l'eau a commencé avec les premières observations de Pline l'Ancien il y a près de 2000 ans [16]. À la fin du XVIIe siècle, la découverte de la cellule par Anthonie Van Hook a soulevé de nombreuses questions sur la structure des cellules [17]. Ensuite, Gorter et Grendel ont découvert la présence de bicouches phospholipidiques dans les membranes cellulaires [18]. Par la suite, Singer et Nicolson ont décrit plus tard le modèle de membrane en mosaïque bicouche pour expliquer le comportement des phospholipides de la membrane cellulaire [19]. Ces observations et hypothèses scientifiques ont attiré l'attention des autres scientifiques sur les NP dérivées des graisses. Dans les années 1960, Alec D. Bangham, qui a étudié l'effet des lipides, en particulier des phospholipides, sur le processus de coagulation du sang à l'Institut Babraham [20, 21], a observé accidentellement les premiers liposomes et a été surpris de voir des particules sphériques spontanées se former dans le eau [22]. Par la suite, Gerald Weissmann, un visiteur du laboratoire d'Alec Bangham qui était au courant des résultats des recherches de Bangham, a appelé la mésophase smectique observée par Alec « liposomes » au lieu de « banghosomes » et a reçu le prix Nobel [22]. L'histoire scientifique de la découverte des liposomes est résumée sur la figure 1.

Schéma des observations qui ont conduit à la découverte des liposomes. Les tendances historiques et scientifiques de l'étude du comportement des particules lipidiques et graisseuses dans l'eau et les observations menant à la découverte des liposomes, ainsi que les images des scientifiques impliqués dans l'événement, Pline l'Ancien [23], Anthonie Van Hook [24], Alec D. Bangham [25] et Gerald Weissmann [26], respectivement, de gauche à droite

Quelles structures sont connues sous le nom de nanoparticules liposomales de nos jours ?

Il y a un effort intense pour définir les NP liposomales et découvrir leurs propriétés de manière raisonnable. De nos jours, les liposomes sont définis comme des fragments se formant spontanément et sphériques qui se composent d'une membrane bicouche lipidique et d'un noyau hydrophile.

La taille des liposomes varie d'environ 10 nm à 2500 nm (ou 2,5 µm) [15]. Cependant, la plupart des liposomes administrés pour l'administration de médicaments ont généralement une taille d'environ 50 à 450 nm. Certes, les liposomes de dimensions beaucoup plus grandes peuvent également être utilisés pour des applications médicales [27]. De plus, les liposomes sont principalement composés de phospholipides. Les phospholipides sont un type de lipides, qui ressemblent de façon intéressante aux triglycérides. Dans la structure des phospholipides, il existe un pôle hydrophile et deux chaînes hydrophobes. Ainsi, les phospholipides sont considérés comme des molécules amphiphiles.

La membrane liposomique des phospholipides comprend principalement la phosphatidylcholine (PC), la sphingomyéline (SM), la phosphatidylsérine (PS) et la phosphatidyléthanolamine (PE), qui sont amphiphiles et ont une forte tendance à former des structures particulières dans l'eau [28]. La raison physique de ce phénomène est la co-présence d'une tête hydrophile (molécule de phosphate) et de deux queues hydrophobes (acides gras) dans les phospholipides. Le groupe phosphate interagit avec H₂ O molécules polaires, tandis que les queues hydrophobes s'échappent des molécules d'eau et interagissent entre elles [29]. Dans ce cas, les chaînes non polaires sont placées en vis-à-vis et forment une bicouche, créant un espace lipophile entre elles. En conséquence, cette structure partielle lipophile des liposomes peut être appliquée pour stocker des agents et matériaux hydrophobes. De plus, la section hydrophile du phospholipide est alors dirigée vers les molécules d'eau via des forces moléculaires, comme les liaisons Hydrogène, Van der Waals, etc., qui apparaissent entre elles. Ceux-ci conduisent à former une zone hydrophile à l'intérieur des liposomes. La structure de la molécule de lécithine, en tant que phospholipide naturel abondant dans le jaune d'œuf et capable de former des liposomes dans l'eau et diverses régions d'un liposome, est illustrée à la figure 2.

Figure schématique des liposomes provenant de la lécithine. Différentes régions des liposomes, y compris le noyau hydrophile et la bicouche hydrophobe, sont démontrées. La structure de la molécule de lécithine, son pôle hydrophile et ses chaînes hydrophobes sont précisés

De plus, la structure sphérique des liposomes après dissolution dans l'eau, selon le type de molécules, la température du milieu aqueux, la concentration molaire et la présence d'autres substances, comme les ions, détermine sa forme ultime [30]. Les attributs physiques et chimiques prédominants d'un liposome sont les propriétés nettes de ses lipides qui le composent, en particulier les phospholipides et les autres molécules qui le composent. Ces propriétés incluent la perméabilité, la densité de charge de surface et la taille globale [31].

Classification des types disparates de liposomes

Depuis la découverte des liposomes, ces structures ont toujours été utilisées comme partie essentielle des recherches biologiques, biophysiques, biochimiques ou pharmaceutiques.

Aujourd'hui, les liposomes peuvent être classés en fonction de leur taille, du nombre de leur bicouche phospholipidique, de la procédure de synthèse et du mécanisme de préparation. En termes de taille, les liposomes peuvent être divisés en trois groupes :petits, moyens et grands. Compte tenu du nombre de couches membranaires, il peut s'agir de vésicules unilamellaires (ULV), de vésicules oligolamellaires (OLV) et de vésicules multilamellaires (MLV). À cet égard, les ULV sont des liposomes composés d'une bicouche phospholipidique mesurant environ 50 à 250 nm, tandis que les MLV sont beaucoup plus grandes, environ 0,5 à 1,5 µm, et comprennent plusieurs membranes bicouches phospholipidiques [32]. Différentes méthodes de synthèse entraînent des marges entre ces deux groupes. En termes d'application, les ULV ont également un grand environnement hydrophile à l'intérieur, ce qui les rend appropriés pour le piégeage de médicaments hydrophiles. Les petites vésicules unilamellaires (SUV), comme les ULV, sont composées d'une bicouche phospholipidique, mais en termes de dimension, elles mesurent moins de 100 nm [33, 34]. D'un point de vue morphologique, les OLV sont des liposomes composés de deux à cinq vésicules pouvant avoir des tailles identiques ou différentes. Dans la structure des OLV, les vésicules sont toutes enfermées dans une grande bicouche phospholipidique sans être à l'intérieur les unes des autres. Les OLV sont généralement d'environ 0,1 à 1 µm [33,34,35]. Contrairement aux ULV, les MLV ne sont pas idéales pour la livraison de substances hydrophiles. Les MLV sont principalement exploités pour la délivrance d'agents hydrophobes [36]. Différents types de liposomes sont illustrés sur la figure 3.

Classification des liposomes selon différents critères :a Les liposomes sont divisés en trois catégories en termes de taille; b La structure des petites vésicules unilamellaires (SUV), en tant que membre des vésicules unilamellaires (ULV), qui a une petite taille notable

Méthodes de préparation des liposomes et développement de leurs nouvelles générations

Contrairement aux nanoparticules d'or en tant que NP dures, les liposomes sont des NP molles [37] et peuvent être synthétisés par différentes méthodes. Par exemple, les MLV et les ULV ont des mécanismes de préparation distincts. Dans la plupart de ces méthodes, un solvant particulier (comme le chloroforme ou le méthanol, etc.) est utilisé pour dissoudre les lipides destinés à former des membranes liposomiques (avec le rapport molaire souhaité) dans un ballon à fond rond (RBF). Par exemple, la poignée de main est la principale procédure pour synthétiser les MLV [38]. Au cours de cette procédure, qui est également connue sous le nom d'hydratation du film lipidique, les lipides sont ajoutés à un solvant organique. Ensuite, le solvant est évaporé par un dispositif rotatif et le produit solide est lipolysé. En fin de compte, les liposomes sont synthétisés suivant des méthodes d'hydratation et d'extrusion [39]. D'autres méthodes de synthèse de liposomes comprennent la sonication, l'évaporation en phase inverse, la cellule de pression française, la lyophilisation et l'extrusion membranaire [38, 40].

De plus, les liposomes peuvent également être classés dans différentes catégories en fonction de leur découverte et de leur développement au fil du temps. Les liposomes de première génération sont généralement appelés liposomes conventionnels ou classiques. Les problèmes, qui ont été observés lors de l'utilisation de liposomes conventionnels comme NP thérapeutiques, ont été identifiés si rapidement in vivo. L'un des premiers problèmes examinés était la limitation du piégeage du médicament dans les liposomes. En d'autres termes, de nombreux médicaments n'étaient pas capables d'être stockés dans des liposomes de première génération [41]. Parallèlement au grand désir d'étudier la structure et les propriétés des liposomes, telles que la stabilité, l'efficacité thérapeutique et la possibilité d'applications cliniques, ces défis ont conduit au développement de liposomes de deuxième génération en modifiant les lipides constitutifs, la charge de surface, le poids net, et le volume total [42]. Pour être précis, les liposomes de deuxième génération sont principalement synthétisés en ajoutant des polymères hydrophiles aux liposomes conventionnels pour améliorer leur durée de conservation dans les fluides corporels afin d'en faire des candidats appropriés pour les systèmes d'administration de médicaments. Ce type de liposomes peut être divisé en deux groupes :les liposomes à longue circulation non spécifiques ou les liposomes à longue circulation ciblés par un ligand [43].

Les archéosomes, en tant que nouvelle génération de liposomes, sont constitués d'analogues de lipides membranaires archéens et de phospholipides synthétiques. Au cours de la dernière décennie, des efforts considérables et considérables ont été déployés pour étudier le potentiel des archéosomes à être utilisés dans l'administration de médicaments et de vaccins. Les noyaux structuraux des lipides de type archée sont des molécules de di-éther ou de tétra-éther avec des chaînes phytanyl saturées qui contiennent environ 20 à 40 carbones. Ces chaînes carbonées se fixent aux liaisons éther des carbones sn-2,3 du squelette glycérol trouvé dans l'archéol ou le caldarchaeol. Comme mentionné ci-dessus, ces particules peuvent également être extrêmement utilisées dans l'administration de médicaments pour les complications néoplasiques, les allergies et les infections, ainsi que pour les vaccinations [44].

Évaluation des caractéristiques des biomatériaux et des propriétés physicochimiques des liposomes

Comme mentionné précédemment, malgré les progrès généralisés des sciences médicales, le traitement de certaines maladies, en particulier le cancer, fait toujours face à de formidables défis en raison des agents et des méthodes thérapeutiques inefficaces. L'ajustement de la dose de médicament injecté pour influencer les tumeurs est un problème tendu en raison de la fenêtre thérapeutique étroite des agents anticancéreux. En d'autres termes, une petite distance entre la dose thérapeutique et la dose toxique, ainsi qu'une sensibilité et une spécificité inappropriées, ont créé une grande demande pour des procédures correctives avancées [42].

De plus, l'utilisation de nanomatériaux pour l'administration de médicaments aux tissus a récemment attiré l'attention. La biocompatibilité et la biodégradabilité sont deux caractéristiques essentielles des caractéristiques des biomatériaux pour la disponibilité des nanomatériaux dans les systèmes de livraison. La biocompatibilité est nécessaire pour empêcher les NP thérapeutiques d'endommager les tissus et les systèmes du corps et la biodégradabilité est urgente pour décomposer les NP en composés non toxiques et les éliminer simplement des organes [15]. Après la détection des liposomes, les scientifiques ont commencé à les appliquer en tant que nanomatériaux pour l'administration de médicaments. Comme il est mentionné, les liposomes ont deux propriétés de biomatériau requises à des fins thérapeutiques :la biocompatibilité et la biodégradabilité [36]. De plus, les NP liposomales ont d'autres caractéristiques qui les rendent adaptées à cette fin. Par exemple, en raison de la structure spécifique des liposomes, les deux groupes de médicaments hydrophiles (solubles dans l'eau) et hydrophobes (solubles dans les lipides) peuvent y être encapsulés. De plus, la présence d'une membrane bicouche phospholipidique dans les liposomes protège les agents stockés dans les liposomes de divers phénomènes et dommages, tels que la dégradation enzymatique, l'inactivation biologique par des structures immunologiques et les modifications chimiques in vivo. Ce point a deux avantages importants :d'une part, la structure des molécules piégées dans le liposome est préservée avant d'atteindre le tissu cible, et aucune modification n'y est apportée et, d'autre part, les autres tissus sains et non cibles sont protégés de l'exposition au médicament en raison de la membrane des liposomes et, ne peut pas être influencé par ces agents [42]. Les liposomes peuvent également être utilisés pour administrer du matériel génétique, tel que l'ADN, l'ARN, etc. et à des fins de thérapie génique. Les liposomes utilisés à cet effet peuvent être composés de lipides cationiques, anioniques, neutres et de phospholipides ou d'un mélange d'entre eux [45]. Certains agents de diagnostic et d'imagerie, tels que les points de carbone, peuvent être utilisés pour la détection et l'imagerie du cancer en combinaison avec des liposomes ou seuls [46]. Bien que les points de carbone soient partiellement approuvés pour une application clinique et exploités dans des investigations, la cytotoxicité reste un obstacle difficile à leur large application [47]. La structure générale des NP médicamenteuses liposomales est illustrée à la figure 4.

La structure générale des liposomes est constituée de couches de phospholipides. En fonction de l'hydrophilie-hydrophobie d'un médicament, le type de liposomes approprié pour son administration sera déterminé. Les médicaments hydrophiles sont piégés dans le noyau hydrophile central et les médicaments hydrophobes sont placés dans la zone lipophile. Les liposomes peuvent également être utilisés pour la livraison de gènes

Les phospholipides membranaires présents dans les liposomes sont des composés non toxiques et peuvent être synthétisés dans une large gamme de tailles. Les attributs physico-chimiques des liposomes dépendent de leurs constituants. Ainsi, des liposomes ayant les propriétés souhaitées peuvent être synthétisés en ajoutant certains composés, tels que le cholestérol, le polyéthylène glycol (PEG), etc. De plus, la membrane des liposomes est imperméable aux molécules géantes, ce qui aide à mieux retenir la matière à l'intérieur du liposome [48 ]. Toutes les caractéristiques mentionnées du liposome le présentent comme un nanomatériau approprié pour l'exploitation dans la délivrance d'agents thérapeutiques pour le traitement de diverses maladies, en particulier le cancer.

Gregory Gregoriadis, l'un des chercheurs pionniers dans ce domaine, a proposé l'hypothèse de l'utilisation de liposomes pour les systèmes d'administration de médicaments et a déclaré que les composés médicamenteux pourraient être piégés dans les liposomes [49]. Le biomatériau approprié et les propriétés physicochimiques des liposomes ont été décrits. Par exemple, une étude sur les liposomes contenant le médicament antitumoral cytosine arabinoside utilisé dans des modèles animaux a montré une augmentation significative de la durée de vie des souris atteintes de leucémie L1210 [50]. En appliquant des liposomes, une dose suffisante de la forme active du médicament peut être délivrée au site cible de manière protégée [42].

Amélioration de la spécificité et de la sensibilité des NP liposomales à usage thérapeutique

Comme il a été mentionné précédemment, l'utilisation de diverses molécules et polymères permet de modifier la structure et la membrane des liposomes, et à travers cela, de nouvelles fonctionnalités peuvent être ajoutées aux liposomes ou leurs propriétés peuvent être modifiées [51]. La prolongation de la circulation des liposomes dans le sang et l'augmentation de leur capacité à s'accumuler dans un tissu tumoral ou un site pathologique spécifique via l'effet EPR sont les premières caractéristiques importantes à prendre en compte en raison du taux élevé de clairance des liposomes. La conjugaison de molécules de PEG à des membranes de liposomes par conjugaison chimique a été utilisée de manière séquentielle pour ajouter cette fonctionnalité aux liposomes [52]. L'importance et le rôle des polymères d'éthylène glycol dans l'augmentation de la demi-vie des liposomes, en particulier des NP thérapeutiques liposomales dans les fluides corporels, tels que le sang, ont été exprimés il y a environ 20 ans [53].

Abuchowski et McCoy ont fait les premières tentatives pour prolonger la demi-vie des liposomes dans le sang en conjuguant le PEG à leur structure. En conséquence, leurs efforts ont généralement augmenté le temps de circulation des liposomes et leur demi-vie dans la circulation sanguine [54]. Après quelques mois, d'autres chercheurs ont étudié la possibilité de réduire la vitesse de clairance élevée des liposomes par les cellules du système de phagocytose mononucléaire (MPS). En fixant le PEG aux molécules superficielles des liposomes [53], on s'attend à ce que la circulation des liposomes dans le sang s'améliore. Il existe une multitude d'articles dans ce domaine. De plus, contrairement aux liposomes conventionnels, les liposomes enrobés de PEG ont démontré des propriétés pharmacodynamiques indépendantes de la dose [55]. Parmi divers polymères, les molécules de PEG sont l'un des polymères qui peuvent être fixés à la surface des liposomes pour prolonger leur durée de conservation in vivo. D'autres polymères peuvent également être utilisés à cette fin [56]. La figure 5 montre comment les molécules de polymère PEG peuvent protéger le liposome des anticorps et prolonger sa durée de vie dans le sang.

Conjuguer un polymère spécifique tel que le polyéthylène glycol (PEG) à des liposomes. un Liposomes pégylés avec bouclier de molécules de polymère PEG. b Liposome conventionnel piégé par des anticorps et des opsonines

Comme mentionné, il est à noter que d'autres molécules peuvent être exploitées pour prolonger la circulation des liposomes en plus du PEG. De plus, les polymères de polyoxazolines font partie des substances utilisées pour modifier la membrane des liposomes afin d'améliorer leur demi-vie. À cet égard, Woodle et al. ont été le premier groupe à appliquer de la poly[2-éthyl-2-oxazoline] (PEOZ) pour synthétiser des liposomes furtifs. Leurs résultats ont témoigné d'une réduction de l'élimination et de l'absorption des liposomes poly[2-éthyl-2-oxazolylés] PETOXylés injectés à des rats par des cellules hépatiques-spléniques [57]. Leurs résultats ont indiqué que la conjugaison d'autres polymères tels que la poly[2-éthyl-2-oxazoline] et la poly[2-mthyl-2-oxazoline] (PMOZ) pourrait avoir des effets de type PEG en augmentant la demi-vie et en prolongeant la durée de vie. circulation des liposomes in vivo. Ils ont également comparé la biodistribution des liposomes conjugués au PEG, PEOZ et PMOZ dans divers organes et systèmes. Les conséquences ont également démontré que la bio-distribution de tous ces liposomes dans le sang et la rate était presque la même, mais dans le foie, la distribution de PMOZ était beaucoup plus faible que les autres [57].

Douleur et al. molécules de dextrane liées à la surface des ULV. Leurs résultats ont montré que les liposomes conjugués au dextrane, par rapport aux liposomes conventionnels, avaient une circulation plus étendue et une absorption et une absorption plus faibles par le foie et la rate. Cette conséquence a témoigné que les molécules de dextrane, en plus de prolonger la durée de conservation des liposomes dans le corps, pourraient également être utilisées pour augmenter la stabilité et réguler la vitesse de libération du médicament par les liposomes [58].

Le deuxième problème qui doit être noté est la fluidité et la stabilité des liposomes. D'autres lipides, dont le cholestérol, peuvent être utilisés dans le cadre des liposomes. Le cholestérol peut parfois être substitué à certains composés dans la bicouche phospholipidique pour améliorer certaines propriétés du liposome. Néanmoins, il a été prouvé que la modification du contenu de la bicouche des liposomes et le remplacement d'une partie des molécules phospholipidiques par certains composés, notamment le cholestérol, peuvent réduire la fluidité des liposomes [59]. En outre, la présence de cholestérol dans la membrane des liposomes augmente la stabilité de leur structure (expériences à la fois in vivo et in vitro). Il réduit également la perméabilité et la possibilité de fuite de substances piégées. Le cholestérol est un stéroïde hydrophobe qui interagit avec les chaînes hydrophobes entre les bicouches phospholipidiques pour stabiliser sa structure lorsqu'il est présent dans la membrane des liposomes. Cette action du cholestérol est importante lors de l'exploitation clinique des liposomes in vivo car elle empêche le liposome de se convertir en lipoprotéines de haute densité (HDL) et en lipoprotéines de basse densité (LDL) dans le corps. De plus, les structures lipidiques présentes dans le sang et les fluides intracellulaires peuvent avoir une empreinte sur les liposomes. Les lipoprotéines telles que les LDL et les HDL affectent les liposomes injectés et provoquent le transfert des lipides et le réarrangement de leurs membranes. Ils réduisent également considérablement la stabilité des NP liposomales contenant des médicaments [12]. Il est à noter que d'autres matériaux, tels que l'ADN et d'autres molécules utilisées dans la membrane des liposomes pour des applications thérapeutiques, doivent être ancrés au cholestérol dans la membrane. L'ajout de diverses substances aux membranes des liposomes est un moyen de créer des caractéristiques positives dans les liposomes [42].

Les troisièmes caractéristiques essentielles à prendre en compte sont la sensibilité et la spécificité des liposomes pour une identification précise et une liaison spécifique aux cellules cibles. En liant des composés, comme des anticorps monoclonaux, F_ab fragments et d'autres molécules conjugatives telles que la transferrine et le folate, il est possible d'améliorer la spécificité des liposomes, entraînant une liaison spécifique aux cellules tumorales [60]. De plus, l'amélioration de la spécificité et de la sensibilité des nanotransporteurs de médicaments, en particulier des liposomes, a déjà été étudiée. Par exemple, Mohammad J. Akbar et al. ont étudié des liposomes conjugués peptide-PEG-lipide pour traiter le cancer du poumon à petites cellules (SCLC). Leurs résultats ont montré que la liaison du peptide antagoniste du récepteur de peptide libérant de la gastrine (GRPR) aux liposomes pourrait augmenter la spécificité et l'accumulation de ces liposomes dans les cellules exprimant le GRPR. Ils ont également affirmé que ces liposomes attachés à des peptides pourraient être appliqués pour traiter les cellules cancéreuses du poumon en raison de la régulation positive des gènes exprimant GRPR [61].

Finalement, des médicaments et des médicaments ont été ajoutés aux liposomes pégylés en raison de leurs propriétés appropriées, et maintenant, ces structures liposomales ont été établies pour une utilisation industrielle et clinique [62]. Les anticorps ont également été utilisés dans les premières études pour augmenter la capacité des liposomes à se lier aux cellules cibles [63]. Dans ce cas, l'endocytose médiée par les récepteurs a été réalisée par des liposomes pour entrer dans la cellule [64]. Pendant ce temps, diverses méthodes ont été développées pour lier les anticorps aux liposomes [65]. Des études sur les liposomes conjugués à des anticorps ont prouvé que la toxicité des médicaments anticancéreux contre les cellules tumorales en culture augmente avec la conjugaison des anticorps aux surfaces des liposomes [66]. Lorsque des anticorps étaient appliqués à la surface des liposomes de PEG, la relique d'anticorps à attacher à leurs récepteurs cibles était voilée par des polymères de PEG, surtout lorsque les chaînes latérales attachées au PEG étaient longues [67]. Par conséquent, l'utilisation simultanée de PEG et d'anticorps pour les médicaments contre les liposomes et ses inconvénients doivent être pris en compte par les scientifiques.

Le quatrième facteur important dans l'application thérapeutique des liposomes est l'étude de la libération des médicaments piégés dans ceux-ci. L'ajustement des liposomes pour l'extraction des médicaments qu'ils contiennent affectés par les conditions anormales des tissus endommagés est l'un des problèmes cruciaux de l'administration clinique des liposomes. De plus, l'utilisation de composés sensibles à la température, au pH ou à un métabolite spécifique à la surface des liposomes qui peuvent se lier aux tissus et à la surface membranaire des cellules cibles est une méthode pour libérer ces médicaments avec précision. L'utilisation de cette méthode peut entraîner l'effet spécifique des liposomes sur la surface membranaire des cellules cibles et également libérer le contenu du médicament à l'intérieur de celles-ci [68].

The releasing rapidity of compounds entrapped in liposomal NPs is the fifth substantial criterion for adjusting the dose of drugs available at the target site. One of the essential objects that should be considered for the proper usage of all kinds of drug delivery systems, including liposomes, is the releasing rate of drugs and regulation. With regard to liposomal drug delivery systems and NPs, it is worth mentioning that the encapsulated substances in the liposomes are not biologically available and can only be bioavailable while it is released from the initial state. Therefore, drug-containing liposomes can provide the ability to increase the concentration of bioavailable drugs for cancerous tissues and to improve the quality of treatment and therapeutic efficacy can be achieved on condition that the rate of drug release from the liposome is adjusted [69]. Furthermore, it has been proven that changing the liposome bilayer content and replacing some phospholipids with certain compounds, especially steroid molecules like cholesterol, can decrease the permeability and unintended leakage of the compounds stored in them [70]. Consequently, this advantage can be exploited to adjust the release rate of the encapsulated compound. Once released, the drugs must penetrate sufficiently into the cell and make the necessary physiological-biochemical changes to exert their impact.

As it is mentioned earlier, various compounds, including aptamers, can be conjugated to liposomes. In this regard, Mohammad Mashreghi et al. applied anti-epithelial cell adhesion molecule (anti-EpCAM) as an aptamer to functionalize Caelyx® liposomes. Their experiment outcomes determined that functionalization of Caelyx® with this aptamer could enhance the merits of this liposomal drug and made it a viable option for cancer treatment [71]. Figure 6 shows the structure of different types of liposomes that are used in vitro or for clinically scientific purposes schematically.

Various kinds of liposomes. un Conventional liposome; b cholesterol-conjugated liposome; c PEGylated or stealth liposome; d ligand-targeted liposome; e multi-functional liposome

The passage of drugs through lysosomes to enter cells (which have low pH and many degrading enzymes) is the sixth most important factor for the practical application of conjugated medicines to liposomes. To protect therapeutic agents from unwanted conversions in extracellular and intracellular space, cell-penetrating peptides are attached to the liposome surface [72].

On Liposomal Drugs Pharmacology:Pharmacokinetics and Pharmacodynamics

The assessment of pharmacological attributes, as an essential part of medicine and pharmaceutical science, is required not only to gain a better understanding of liposomes pros and cons as drug carriers but also to confirm and evaluate them in clinical trials. The pharmacological properties of liposomal drugs and their interactions with the body can be examined in two various aspects:pharmacokinetic (the effect of the body on therapeutic compounds) and pharmacodynamics (how medications act and impact the body and cellular pathways) [73]. In general, the utilization of liposomes for drug delivery in cancer treatment or other disorders requires the elevation of these agents' effectiveness on the one hand, and reducing their toxicity toward normal tissues on the other hand. Subjects such as the proper administration route of NP-based drugs, their circulation in the bloodstream and half-life, their biological distribution in tissues, and their cellular metabolism, as well as their elimination, metabolization and clearance, have been studied in the field of pharmacokinetics [74]. The pharmacokinetics of liposomes primarily study the bioavailability of liposome-conjugated drugs in various body fluids and tissues. Indeed, the study of chemical decomposition and biological excretion, and liposome uptake and purification are also considered in pharmacokinetics. The results of studies on pharmacological advantages of using liposomal drugs (regardless of the type of liposomes applied in the DDS) instead of free drugs showed that:

Primarily, liposome can modify the drug release profile to a sustained release, and consequently, reduce the requirement for constant injection. Secondly, it can extend the presence of the drug in the bloodstream and body fluids, and as a consequence, increase its half-life. Thirdly, it has the potential to lead to better bio-distribution in cancerous tissues while reducing drug influences on healthy tissues due to limited particle size to cross the Endothelium of healthy capillaries. Ultimately, it reduces drug metabolism and inactivation in plasma before reaching the target tissue, in addition to its positive effect on the clearance of drug metabolites [75, 76].

However, some changes are required in the pharmacokinetics of liposomes to increase their solubility, specificity, and sensitivity. These modifications enable them to overcome chemotherapy-resistant cells, enhance the efficacy and half-life. Moreover, their toxicity or unintended metabolic compounds product as a result of their metabolization should be decreased by these modifications [77].

After consuming liposomal drugs administration, they enter the body and circulate in the bloodstream with a specific half-life. Their size and formative composition determine the half-life of liposomal medications. Moreover, rapid clearance of liposomal drugs from the body can reduce their duration of action and therapeutic index. As aforesaid, appending hydrophilic polymers such as PEG to liposomes is able to decrease their clearance rate and solve this challenge [78]. Also, it is possible to adjust the fluidity and drug-release rate of the liposome membrane by adding cholesterol molecules.

The application of liposomes for drug delivery may lead to some changes in drug pharmacokinetics [79]. The ability of liposomes to change the pharmacokinetic properties of the various drugs and medications is one of their significant benefits in drug delivery systems [80]. Concerning the process of liposome clearance and elimination, it is obvious that liposomal structures are affected by plasma proteins after being administered. For instance, after injection of liposomal nanoparticles opsonins are adsorbed on the surface of the liposomes. Opsonins are plasma protiens which mostly include immunoglobulins and fibronectin [42]. Opsonins presence on the surface of liposomes will result in their elimination by MPS, as one of the significant elimination section of various drugs from blood and body fluids. They also clear liposomes through the attachment of some receptors such as complement C3b and Fc to opsonins-liposomes complex [81]. Various tissues and cells such as liver kupffer cells, macrophages present in the spleen, bone marrow, and lymph nodes are involved in the clearance of liposomal NPs [82].

According to the International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) definition, pharmacodynamics refers to the study of the pharmacological impact of compounds on living systems and the biochemical and physiological consequences of these effects [83]. The increased elusion to identify therapeutic agents when encapsulated in liposomes has been recognized as one of the pharmacodynamical benefits of liposomes utilization [84].

Furthermore, the physicochemical characteristics have significant influences on the pharmacology of liposomal drugs. The particle size, electrical charge of membrane, and the composition of membrane lipids are some of these physicochemical properties that can affect the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the agents. Firstly, there is a direct relationship between the particle size of nanoparticles, including liposomes, and their clearance rate. By increasing the size of NPs, their elimination rate by the immune system and MPS cells will also enhance [85]. Secondly, it is worth mentioning that the net charge of liposome membranes is a consequence of the electrical charge of phospholipids and their other constituting particles that made them up. As a result, a rise in the membrane charge is associated with enhanced clearance rates of these agents [86]. The composition of membrane lipids and other structural features (such as hydrophilic core radius) also remarkably affect the pharmacokinetics of liposomal drugs [87].

More importantly, it has been hypothesized that different types of liposomes exhibit distinct drug kinetics/dynamics depending on their various structures. The drug release rate also rests on the number of phospholipid bilayers and the content of loaded drug compounds. It is also contingent upon the hydrodynamic diameter, total volume, and other pharmacokinetic properties as well [88].

Administration Route of Liposomal Drugs

Like many different drugs, NP-based liposomal medicines can be administered from a wide variety of routes. In other words, oral consumption [89] and distinct injection methods such as intravenous (I.V.) administration and various local injections are among the common administration routes of liposomal drugs [90]. The usage of nanoparticles, including liposomes, for drug delivery via oral administration has been highlighted as an effective strategy since the nanoparticles increase the bioavailability of medicines, improve their interaction with cells, and prevent any modifications in the molecular structure of the drug due to enzymes and gastric juices in the gastrointestinal tract. Moreover, they have the ability not only to enhance the release of remedial molecules into the mucosal and epidermal layer but also to protect drugs from unwanted changes during the first pass effect [89]. Intravenous injection is used as the primary administration route for many liposomal drugs approved by the FDA or other authorities [42]. On the other hand, subcutaneous (S.C.), intradermal (I.D.), intraperitoneal (I.P.), and intramuscular (I.M.), classified under the title of the local injection, are also utilized for administration of liposomal drugs [90,91,92].

Liposomal Drugs Fate In Vivo and Their Targeting Mechanism of Action

Following administration of the liposomal drugs, they reach the pathological lesions at the target site through the bloodstream and accumulate there. The mechanism of action of liposomal drugs on tumors starts with their accumulation at the target site, uptake of them by tumor cells, and the release of free drugs [93]. Subsequent to entering the body, liposomal drugs reach the tumors through various targeting mechanisms of action and then interact with cells in different ways [94]. In general, tumor-targeting mechanisms are divided into two categories:passive and active targeting. Passive targeting refers to the mechanisms in which liposomes are spontaneously accumulated at the tumor site and interact with target cells without the presence of a specific ligand [95]. The effect of enhanced permeability and retention (EPR) has been suggested as the most critical passive targeting mechanism. To be precise, the spontaneous accumulation of therapeutic NPs and liposomal drugs at the tumor site is called the EPR effect [96]. This phenomenon can be assigned to the leaky nature of tumor tissue vessels, unlike normal tissue capillaries, which makes them permeable to molecules and NPs. Consequently, This ultimately leads to the accumulation of drug compounds in these tissues and the effect of EPR [97]. The ultimate fate of the drug in the intracellular fluid and cytoplasm of tumor cells depends on several factors such as release mechanism, nanocarrier constituents, and molecule structure [98]. In healthy tissue, the number and the shape of capillaries are proportionate and normal, respectively. However, in cancerous organs, unlike healthy tissue, the number and the structure of capillaries are higher and deformed, respectively, because of the angiogenesis process. Moreover, the tumor capillaries structure is destroyed, and the endothelial phalanx cells are diminished. As a result, the volume of plasma fluid leaking into the intercellular space will be enhanced. In healthy tissue, however, capillary phalanx cells retain cellular tight adhesions, preventing NPs, small molecules, and liposomal drugs from seeping into the intercellular space [99]. The EPR effect in cancerous capillaries and their difference with normal and healthy tissue vessels are illustrated in Fig. 7.

Mechanism of action of the drug-containing liposomes on tumor cells via EPR effect. un Healthy tissue and its normal capillaries; b cancerous tissue with increased-deformed vessels; c structure of normal and healthy vessel; d destructions and deformed capillary in tumor tissue

On the other hand, active targeting has attracted considerable attention as one of the targeting mechanisms of action owing to its appropriate effectiveness and high specificity. Active targeting includes various types and is also generally aimed to reduce the off-target impacts of liposomal NPs on healthy cells and non-target tissues [95]. In this method, molecules such as monoclonal antibodies, small molecules, signal peptides, vitamins, particular carbohydrates, glycolipids, or aptamers are generally utilized for surface modification of liposomes [100, 101]. Moreover, active targeting can be split into various subtypes according to diverse features. For instance, it can be classified into two general categories:

1. 1.

   Targeting tumor cell and cancer tissue receptors:This method relies on conjugating specific molecules to the membrane surface of liposomes, making them able to bind to special or overexpressed receptors on cancer cells [102]. In cancer cells, upregulation of different genes causes an increase in the expression of specific cell surface receptors in response to enhanced metabolic demands for rapid cell proliferation [103]. In active targeting, particular molecular modifications can be applied for targeting specifically the overexpressed surface receptors of cancer cells, such as folate receptor (FR), transferrin receptor (TfR), or Epidermal growth factor receptor (EGFR) [95]. In this regard, the role of folate receptors in cancer cells is to increase folic acid uptake [104], whereas transferrin receptors bind to transferrin (as a free molecule with 80 kDa weight in serum) and cause endocytosis of this monomeric glycoprotein to occur [105]. Moreover, EGFR receptors are a class of tyrosine kinases involved in cellular processes such as tissue differentiation and repair. The expression of this receptor in cancer cells is significantly increased due to its involvement in processes such as angiogenesis, cell proliferation, and metastasis [106].

2. 2.

   Utilizing tumor microenvironment as the target:In this method, changes in the surface of liposomes are exploited to enable them to target signal peptides or other receptors in the microenvironment of cancer cells. In other words, this active targeting mechanism can inhibit the growth of tumor cells and metastasis, prevent genotypic and phenotypic variations in neovascular endothelial cells, and control drug resistance [107]. Furthermore, some receptors in the tumor microenvironment, such as Vascular endothelial growth factor (VEGF), Vascular cell adhesion protein (VCAM), matrix metalloproteases, and integrin, are targeted in this mechanism [95].

Cellular Uptake of Therapeutic NPs and the Effect of Liposomal Drugs on Targeted Cells:Actions and Interactions

As it is mentioned earlier, liposomes are able to target tumor cells either passively or actively. After the liposome reaches the cancerous cells and the tumor environment through the targeting mechanism, it can release its therapeutic content and exert its effects by means of various mechanisms. Consequently, lipid composition, the surface charge of the membrane, type of cancer, type of target cells, as well as the presence of specific ligands on the liposome membrane, can influence the cell-liposome interaction [108].

Figure 8 illustrates different types of liposomes interactions with target cells. After being injected into the body, drug-containing liposomes travel to different tissues through blood vessels and eventually reach their target cells based on their surface ligands. These liposomes can bind to cellular receptors via these ligands, which is called specific absorption [42]. Albeit, receptor-free liposomes can also adhere to the target cell surface through molecular attractions, electrostatic forces, and molecular interactions called non-specific absorption. Following liposomes binding to the cell, the therapeutic agent is released into the cytoplasm, and its effects may be produced in different ways. The liposomal nanocarriers can be entirely fused to the plasma membrane of the cell and release the drug. Drug compounds are also able to be released from the liposome into the cell and to enter the cell through micropinocytosis or passive diffusion without the occurrence of fusion. Liposomes may directly interact with the cell or exchange lipid fragments with the cell membrane through protein-mediated processes. At the same time, the drug may act on the cell and exert the therapeutic effects of the liposomal drug. However, some liposomes are capable of entering through endocytosis (specific or nonspecific). In particular, liposomes penetrating the cell via this passage can have various destinies. It is possible for them to combine with lysosomes. In such cases, lysosomal enzymes affect the structure of the drug by reducing the pH of the phagolysosome sac. Ultimately, liposomes release the drug by fusing it to the cell membrane or endocytosis, and after that, medications exert their therapeutic effect [42, 62]. All possible ways for the liposome to penetrate the cell and exert its effect are depicted and compared in Fig. 8.

Binding of liposomes to the target cell. un Specific attachment via ligand-receptor interaction; b non-specific absorption of liposomes through intramolecular-electrostatic forces; c the attachment and fusion of liposome to the cell membrane and drug release; d liposome arrival to the target cell and drug release without fusion; e exchange lipid fragments between the cell membrane and liposome through protein-mediated processes; f endocytosis of liposome by target cell; g lysosomal digestion of liposome in the cell cytoplasm

On the other hand, NP-based medications can undergo endocytosis, pinocytosis, or phagocytosis by the target cells. Endocytosis is known as the process in which compounds outside the cell space approach the cell membrane and then enter the cell as a vesicle [109]. Pinocytosis, also recognized as fluid endocytosis, occurs when small molecules or suspensions are introduced into a cell through a vesicle by creating an invagination in the cell membrane. Moreover, pinocytosis vastly occurs in human cells to absorb fat droplets. In an immunological study, Yuriko Tanaka et al. reported that liposome-coupled antigens pinocytosis can be performed by antigen processing cells (APC). This report had proved that liposomes can undergo pinocytosis mechanisms [110]. In phagocytosis, particles larger than 0.5 μm are engulfed by immune cells, it may also occur for liposomes (especially for MLVs and liposomes larger than 500 nm). For example, Jitendra N. Verma et al. confirmed the occurrence of phagocytosis on liposomes by a study on the phagocytosis of liposomes with malarial antigens by macrophages [111].

Kaposi's Sarcoma, One Instance of Successful Liposomal Drugs Applications

Kaposi's sarcoma is a progressive multifocal anti-proliferative cancer primarily known as endometrial sarcoma. This cancer is more common in HIV patients whose immune system is weakened. Furthermore, it has been commonly seen in skin tissue and may also involve other tissues. Hence, this disorder is generally referred to as skin mucosal sarcoma [112]. To treat this disease, modified long-circulating liposomes can be helpful. In this regard, liposomes passively target tumor cells. Moreover, the effect of EPR and specific binding increases the concentration of the therapeutic drug in cancer tissues 5 to 11 times higher than normal skin [113]. For this purpose, Doxorubicin is used for the treatment of this disease. Correspondingly, entrapment of the doxorubicin into liposomes (which was PEGylated to prolong its half-life) prevents normal tissues from being exposed to the drug. It also reduces drug uptake by these healthy doxorubicin-sensitive tissues such as the heart [114].

Additionally, the liposomal form of doxorubicin, Doxil, is a type of anthracycline drug which is approved for clinical administration by US-FDA. It is used to treat AIDS-related Kaposi sarcoma and multiple myeloma [115]. Doxil has better therapeutic efficacy and less toxicity than free doxorubicin, which can be attributed to its ability to target tumors indirectly. It is also passive targeting due to leakage of tumor vessels and the EPR effect [116]. Moreover, the Doxil unilamellar liposomes are < 100 nm in size and have been used to treat various cancer types [42]. Analyses have also proved that free doxorubicin concentration is lower than that of Doxil at the target tissue site [117]. In this regard, Ogawara et al. investigated the effect of Doxil (formed by binding doxorubicin to PEG liposomes) on cancer cells in male mice and showed that PEG liposomal doxorubicin or Doxil1 had been effective on both doxorubicin-resistant and doxorubicin-sensitive C26 cell groups [118]. This can highlight the significance of the exploitation of liposomal NPs. Because they can be consumed to overcome the resistance of cancer cells to common chemotherapy agents at low costs without time-consuming research works to discover new clinical therapeutic compounds [119]. The application of nanoparticles, such as liposomes, to deliver doxorubicin to tumor tissues has been widely investigated. Entrapment of ATP-binding cassette transporter superfamily B member 1 (ABCB1) substrate doxorubicin into liposomes can increase drug uptake and enhance its intracellular distribution within cancer cells, especially ABCB1-expressing cancer cells [120]. The simple structure of Doxil is illustrated in Fig. 9.

The schematic structure of Doxil drug. Doxorubicin drug molecules are entrapped in the hydrophilic cavity of unilamellar PEGylated liposomes

Furthermore, liposomal nanomaterials can be exploited for the treatment of infectious diseases. Systemic fungal infection is one of the most challenging conditions that is usually treated with amphotericin B, which is highly toxic to kidney cells. For this purpose, the usage of liposome-entrapped amphotericin B can reduce the toxicity of this drug compared to its free form [48]. Unilamellar liposomes have been used to entrap this agent. It has proven that liposomal amphotericin B is more effective than the free drug form [121]. Based on the formulation, these liposomes also alter the bio-distribution of amphotericin B, such as anticancer drugs, which in turn not only arrange the mechanism of action but also increase the effective dosage concentration at the target tissue [122]. AmbiSome, liposomal form amphotericin B, is approved for public administration too. Other approved liposomal drugs, from anti-fungal medications to cancer therapeutic agents, are summarized in Table 1.

Although the application of liposomal NPs to treat cancer has been touted as a viable solution for drug delivery and affecting tumor cells, drug delivery to cancerous tissues in the central nervous system (CNS) has remained a significant challenge. In addition, drug delivery to central nervous system cells faces many turbulences owing to a blood–brain barrier (BBB). However, this problem can be partially solved by developing new methods and using lipid-based compounds [136].

Liposomal Nanoparticles in the Investigational Phase for Therapeutic Purposes

Liposomal siRNA

RNA is a type of genetic molecule with a variety of functions, including translation and transcription processes. The discovery of small-interfering RNA (siRNA) is a significant advance in biology in the last decade [137]. Synthetic siRNAs can be utilized to target oncogenes and their mRNAs. Furthermore, siRNAs can be applied for targeting genes contributing to the carcinogenesis, proliferation, and metastasis of tumor cells or their resistance to standard chemotherapies and radiation [138]. Therefore, it has been considered a modern method for cancer therapy. On the other hand, the nanoparticles used to deliver siRNA must possess properties such as biodegradability, great bio-distribution, low toxicity, etc. All of these features can be offered by liposomes making this popular drug delivery system a promising candidate for this purpose [28]. siRNAs bound to neutral lipid-based NPs are well isolated from these liposomes. They also influence ephrin type-A receptor 2 (EphA2), focal adhesion kinase (FAK), neuropilin-2, Interleukin 8 (IL-8), and TROJAN Mobile Remote Receiving System/erythroblast transformation-specific (TMRRS/ERG), Elongation factor 2 kinase (EF2K) or Bcl-2 pathways. Following the occurrence of this mechanism, a suitable antitumor effect has been observed against ovarian, colon, and breast cancer cells, etc. [139, 140]. Numerous studies have been conducted on siRNA delivery by liposomes, and in most of them, the cationic lipid Dioleoyl-3-trimethylammonium propane (DOTAP) has been widely expended in the structure of liposomes. Due to DOTAP high positive charge, this cationic lipid can be toxic to cells. It can stimulate cellular hemolysis and reduce ultimate biocompatibility as well. This has challenged the application of this lipid in the composition of liposomes applied for siRNA delivery [141].

Liposomal Curcumin Nanoparticles

Curcumin-conjugated liposomes are another instance of liposomal nanoparticle usage. Curcumin is a natural polyphenolic and hydrophilic compound that is abundant in the Curcuma longa plant and can be mainly prepared from turmeric extraction. Nowadays, the anticancer effect of curcumin has been well indicated against many tumor cells, such as breast cancer, liver carcinoma, and prostate cancer, etc. [142]. The primary mechanism of action of curcumin against cancer cells is to interfere with the translation of proteins such as Bcl-xl and regulate apoptosis by influencing their process, controlling the release of reactive oxygen species (ROS) and cytochrome, regulating molecular factors such as cyclin affecting the cell cycle. On the other hand, curcumin can damage the nuclear and mitochondrial DNA structure of liver cancer cells, thereby disrupting their function [143]. In comparison with free curcumin, the application of liposomal curcumin improves pharmacokinetics and pharmacodynamics while reducing the dosage required to target tumors. Matheus Andrade Chave et al. explored curcumin-containing liposomes by inserting curcumin molecules into the MLV liposome [144]. The synthesis of liposomal curcumin and curcumin structure are described in Fig. 10.

An overview of curcumin powder and liposomal curcumin synthesis. Chemical reactions performed for liposomal curcumin production and curcumin molecule structure in various forms are simply demonstrated

In addition, liposomes prepared for therapeutic research applications can be synthesized by employing various methods. For example, Qiao Wang et al. exploited the ultrasonication and lipid film-hydration method to synthesize daidzein long-circulating liposomes (DLCL) [145]. Xiaoyuan Ding et al. also used the film hydration method for the synthesis of aptamer and Au-NPs (Apt-Au)-modified Morin pH-sensitive liposome. Their outcomes showed high biocompatibility and insignificant toxicity of these liposomal structures and highlighted these liposomes as a viable option for selective targeting of tumors [146].

Other Liposomal NPs in the Investigational Phase

Several liposomal drugs have been synthesized and utilized in various medications at the investigational phase. For instance, CPX-1 was produced by entrapping the antitumor agents, Irinotecan and floxuridine (1:1 molar ratio) in liposomes, and was designed to treat advanced colorectal cancer. This therapeutic nanoparticle is in phase II research status [128]. Lipovaxin-MM is another momentous liposomal nanoparticle in phase I research prepared by placing melanoma antigens in liposomes and mainly administrated for immunotherapy of malignant melanoma. This agent is also under investigation [128].

Conclusion

As spherical structures in liquids, liposomes can be applied as a promising option for cancer therapy and drug delivery, as well as imaging, and disease management. By reviewing liposomes pros and cons, scientists will be able to improve them in future research works.

Some opportunities and challenges in liposomes utilization are described in the following. One of the convenient features of liposomes is their morphological similarity to cells (presence of phospholipids), as well as increasing the effectiveness of the drugs. As a negative point, liposomal phospholipids may sometimes undergo hydrolysis or oxidation reactions which may be problematic. Other pros of liposomes include increased stability of the encapsulated drug in it, reduced contact of sensitive tissues with therapeutic molecules, decreased drug toxicity, improved pharmacokinetic and pharmacodynamics properties, the ability to regulate the rate of drug release, and the potential of their structure to accept the desired chemical modification. In contrast to these opportunities, there are some challenges such as leakage or unintended entrapment of drugs, low liposome bioactivity, decreased-solubility, rapid clearance of conventional liposomes from the blood by the reticuloendothelial system (RES), and problems caused by continuous intravenous administration or local injection.

Besides examining the advantages and disadvantages of liposomes, we should take their proper targeting mechanism of action into account. Passive targeting is considered a beneficial mechanism due to the abundant clinical evidence and experience. It also increases the circulation time of liposomal drugs. The problem of this mechanism lies in its non-specific drug delivery and its physiological barriers. In contrast, beneficial features of active targeting include increased specificity in drug delivery, the possibility of overcoming chemotherapy-resistant tumor cells, and reduced off-target effects. However, the difficulty in identifying accurate binding sites on cancer cells and the lack of adequate evidence of its former utilization have led to some ups and downs in its application.

Liposomes are reasonable candidates for elevating the effectiveness of current anticancer agents and preventing the incidence of drug resistance. Future research in this area should be focused on further investigation into the properties of liposomal structures. To probe about drug entrapment in therapeutic nanoparticles, including liposomes, much more detailed examinations will be required.

Abréviations

WHO:

World Health Organization

VNPs:

Viral nanoparticles

NP :

Nanoparticules

US FDA:

United States Food and Drug Administration

DDSs:

Drug delivery systems

PC :

Phosphatidylcholine

SM:

Sphingomyelin

PS :

Phosphatidylserine

PE :

Phosphatidylethanolamine

ULVs:

Unilamellar vesicles

OLVs:

Oligo lamellar vesicles

MLVs:

Multilamellar vesicles

SUVs:

Small unilamellar vesicles

RBF:

Round-bottom flask

LNs:

Liposomal nanoparticles

MPS :

Mononuclear phagocytosis system

PEG :

Polyéthylène glycol

PEOZ:

Poly [2-ethyl 2-oxazoline]

PETOXylated:

Poly [2-ethyl-2-oxazolylated

PMOZ:

Poly [2-methyloxazoline]

HDL:

High-density lipoprotein

LDL:

Low-density lipoprotein

SCLC :

Small cell lung cancer

GRPR:

Gastrin-releasing peptide receptor

Anti-EpCAM:

Anti-epithelial cell adhesion molecule

IUPAC:

International Union of Pure and Applied Chemistry

I.V.:

Intravenous

S.C.:

Subcutaneous

I.D.:

Intradermal

I.P.:

Intraperitoneal

I.M.:

Intramuscular

EPR :

Perméabilité et rétention améliorées

fR:

Folate receptor

TfR:

Transferrin receptor

EGFR :

Récepteur du facteur de croissance épidermique

VEGF:

Vascular endothelial growth factor

VCAM:

Vascular cell adhesion protein

APC:

Antigen-presenting cells

ABCB1:

ATP-binding cassette transporter superfamily B member 1

HSPC:

Hydro soy phosphatidylcholine

DSPG :

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-PG

DOPC:

Dioleoylphosphatidylcholine

DPPG:

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol

DSPC:

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine

AML:

Acute myeloid leukemia

ALL:

Acute lymphocytic leukemia

DSPE:

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine

DOPE:

Dioleoylphosphatidylethanolamine;

EPG:

Esterified propoxylated glycerols;

DMPC:

1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine

DOPS:

1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine

POPC:

1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine

DMPG:

1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoglycerol

MPEG:

Methoxypolyethylene glycols.

CNS:

Central nervous system

BBB :

Blood–brain barrier

ARNsi :

Small-interfering RNA

EphA2:

Ephrin type-A receptor 2

FAK:

Focal adhesion kinase

IL-8:

Interleukin-8

TMRRS/ERG:

TMRRS/ERG TROJAN Mobile Remote Receiving System/erythroblast transformation-specific

EF2K:

Elongation factor 2 kinase

DOTAP:

Dioleoyl-3-trimethylammonium propane

ROS :

Espèces réactives de l'oxygène

DLDC:

Liposomes à longue circulation de Daidzein

RES:

Reticuloendothelial system