Zebrafish :Un système modèle en temps réel prometteur pour l'administration de médicaments neurospécifiques par la nanotechnologie

Introduction

L'administration de médicaments fait référence à la méthode de transfert de composés dans le corps à des fins thérapeutiques. Les composés sont principalement de nature pharmaceutique et ciblés contre un état pathologique particulier d'une population cellulaire particulière in vivo. Le terme délivrance de médicament englobe deux idées principales :la forme de dosage et la voie d'administration [1]. Une administration appropriée du médicament garantit une activité efficace du médicament en régulant les éléments suivants :la libération du médicament, l'absorption par les cellules et la distribution correcte dans le système [2]. Certaines voies d'administration de médicaments courantes comprennent les voies entérales (tractus gastro-intestinal), parentérales (via des injections), par inhalation (à médiation olfactive), transdermiques (via le derme), topique (à travers la peau) et orales (via l'œsophage) [3]. La délivrance d'un médicament est critique et d'une importance majeure dans le domaine de la thérapeutique. La méthode choisie doit être la plus efficace et aussi la moins toxique pour le système [4]. Le problème devient encore plus important lorsque l'organe en question est le cerveau. L'administration de médicaments au cerveau est une lutte pour les chercheurs depuis des décennies maintenant [5, 6]. D'innombrables technologies et idées ont été utilisées pour le développement d'une technique efficace [7, 8]. Pourtant, le succès ne semble pas trop proche. Le plus grand obstacle dans cette lutte est la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). La BHE est une barrière physiologique pour protéger notre cerveau des composés transférés du sang vers le cerveau [9]. La constitution naturelle de la barrière ne permet qu'à de très petites molécules dans le sang d'avoir accès au cerveau [10]. Les molécules de faible poids moléculaire < 400 Da et celles qui sont liposolubles ont la capacité de pénétrer dans le cerveau [11]. Les médicaments neurospécifiques doivent répondre à ces paramètres pour une administration efficace des médicaments à travers la BHE. À l'heure actuelle, la plupart des médicaments développés pour cibler le cerveau ne parviennent pas à traverser la BHE [9, 12, 13]. Les maladies du système nerveux central sont parmi les maladies les plus répandues affectant plusieurs personnes à tous les stades de la vie. Cependant, ces maladies restent encore les moins traitées [14]. Il existe un besoin immédiat de nouvelles technologies d'administration de médicaments neurospécifiques, car les taux de réussite des médicaments existants ciblant le cerveau sont extrêmement faibles. Outre la perméabilité limitée de la BHE, la complexité du cerveau et les effets secondaires causés par les technologies d'administration de médicaments existantes doivent également être pris en compte [15]. L'absence d'une méthode absolue pour l'administration efficace de médicaments neurospécifiques a entravé le développement de médicaments efficaces dans ce domaine. La communauté des chercheurs a exploré diverses voies pour administrer des médicaments sûrs et ciblés au cerveau. Des macromolécules à nanoparticules sont explorées pour assurer une efficacité maximale [16].

La nanotechnologie a de plus en plus acquis l'intérêt de la communauté scientifique par son impact fulgurant sur la recherche sur l'administration de médicaments au cerveau [17]. Avec la croissance de la nanotechnologie, il y a eu une expansion simultanée du secteur de la nanotoxicologie. L'évaluation de la toxicité des nanoparticules joue un rôle central dans l'analyse de l'impact des nanoparticules sur les espèces individuelles et l'environnement en général [18]. Ces dernières années ont vu l'application du poisson zèbre comme prototype pour les études de toxicité [19]. Le poisson zèbre a été largement utilisé pour des études sur la biologie expérimentale et évolue maintenant en tant que système modèle robuste pour étudier la nanotoxicité [20]. En termes de système modèle pour la nanotoxicité, le poisson zèbre offre plusieurs avantages. Il est très économique à utiliser comme animal d'expérimentation et facile à entretenir. Il a un taux de fécondité élevé, ce qui les rend facilement disponibles et aide à comprendre plus facilement la physiologie des vertébrés [21]. Cependant, l'utilisation du poisson zèbre comme système modèle a aussi ses limites. Tout d'abord, le système nerveux du poisson zèbre n'est peut-être pas aussi compliqué et développé que celui des humains; les systèmes nerveux des rongeurs et des murins sont comparativement mieux développés et peuvent être utilisés pour étudier les maladies complexes du cerveau humain; cependant, ils ne sont pas identiques à celui des humains [22]. Deuxièmement, le poisson zèbre manque de certains systèmes d'organes trouvés chez l'homme comme les poumons, la prostate et les glandes mammaires; de plus, les maladies causées par des gènes absents chez le poisson zèbre ne peuvent pas être étudiées [23]. Cependant, le poisson zèbre partage 70 % de similarité génomique avec le génome humain et 84 % d'homologie avec les gènes responsables de maladies humaines, ce qui le rend très approprié pour imiter la pathologie de la maladie humaine [24]. Le poisson zèbre adulte avait déjà été postulé comme étant dépourvu de macrophage hépatique; les cellules de Kupffer étaient considérées comme présentes seulement de manière transitoire au stade embryonnaire précoce et absentes ou clairsemées aux stades ultérieurs du développement [25,26,27]. Cependant, des travaux récents ont montré l'origine hématopoïétique des cellules de Kupffer et leur persistance même dans le foie du poisson zèbre adulte, ce qui rend le poisson zèbre apte également à la recherche sur les cellules de Kupffer [28, 29]. De plus, les modèles de vertébrés supérieurs devraient imiter les pathologies humaines complexes avec une plus grande précision que le poisson zèbre. Récemment, un débat a commencé sur le recours aux données disponibles à partir de modèles animaux et leur extrapolation à l'homme [30]. Cela souligne le fait que tout modèle animal, quel qu'il soit, a ses propres limites lorsqu'il est appliqué aux études cliniques [30, 31].

Cette revue traite des études les plus récentes sur l'administration de médicaments par la nanotechnologie spécifiquement au cerveau en utilisant le poisson zèbre comme système modèle. Il résume les obstacles de la BHE et les différentes optimisations de nanomédicaments, leur évaluation de la toxicité et leur impact en tant qu'utilisation thérapeutique dans les maladies neurodégénératives utilisant à la fois des embryons de poisson zèbre et des adultes. Enfin, la revue met en évidence les avantages et les inconvénients du modèle de poisson zèbre pour l'administration de médicaments neurospécifiques et met en lumière l'immense portée qu'il détient pour la future recherche translationnelle.

Barrière sang-cerveau :le principal obstacle à l'administration de médicaments neurospécifiques

La BHE assure une entrée restreinte des substances dans le cerveau, agissant ainsi comme une barrière de diffusion aidant à maintenir une homéostasie cérébrale normale [32]. Plusieurs cellules sont impliquées dans la constitution de la structure composite de la BHE [33]. Les péricytes, les astrocytes et les neurones constituent les composants cellulaires, tandis que les cellules endothéliales, les jonctions serrées et la membrane basale constituent ensemble la BHE [34]. L'absence de fenestrations dans les cellules endothéliales du cerveau n'assure aucune diffusion de petites molécules à travers leur surface. Même les substances hydrosolubles sont empêchées de pénétrer dans le cerveau par la présence de jonctions inter-endothéliales comme les jonctions serrées, les jonctions adhérentes et les jonctions lacunaires, reliant les cellules endothéliales [35]. Ces cellules endothéliales sont à leur tour entourées par les péricytes, les astrocytes et la membrane basale qui complètent la structure de la BHE [36]. Les jonctions adhérentes et les jonctions serrées régulent la perméabilité de la couche de cellules endothéliales. Les jonctions lacunaires sont constituées de molécules de connexine et contrôlent la communication entre les cellules endothéliales [37]. Les molécules peuvent traverser la BHE via deux voies :la voie paracellulaire ou la voie transcellulaire [38]. Dans la voie paracellulaire, les ions et les molécules traversent la BHE en diffusant passivement entre les cellules en utilisant un gradient de concentration [39]. La voie transcellulaire utilise l'utilisation de divers mécanismes comme la transcytose ou le transport médié par des récepteurs pour le passage de molécules à travers les cellules [40]. Plusieurs paramètres influencent la perméabilité de la BHE. Le poids moléculaire, la charge à la surface, l'activité de surface, la solubilité de la molécule et la taille relative de la molécule ont un impact sur la perméabilité de la BHE [41].

Barrière sang-cerveau :technologies modernes pour l'administration de médicaments

La barrière hémato-encéphalique (BHE) dans un cerveau sain fonctionne principalement comme une barrière de diffusion pour protéger les fonctions cérébrales normales. Il empêche la plupart des composés d'être transférés du sang au cerveau. Le BBB rigoureux ne permet qu'à de très petites molécules d'entrer dans le cerveau; cependant, on observe qu'il est perturbé dans des conditions de maladie.

Pourquoi les nanoparticules sont un choix actuel pour l'administration de médicaments neurospécifiques

La technique d'ingénierie et de synthèse de matériaux au niveau moléculaire est appelée nanotechnologie. Le National Nanotechnology Institute définit la nanotechnologie comme tout matériau qui existe dans au moins une dimension et dont la taille est comprise entre 1 et 100 nm (Fig. 1). La dernière décennie a vu un essor dans le domaine de la nanotechnologie et de ses applications dans le domaine biomédical. On pense que l'administration de médicaments basée sur les nanotechnologies a bouleversé l'ensemble des industries biotechnologique et pharmaceutique et apporter un changement profond dans ce domaine dans les années à venir [42,43,44,45,46,47]. L'application de la nanotechnologie promet plusieurs avantages dans l'administration ciblée de médicaments. Ceux-ci incluent la capacité de délivrer des médicaments (a) de moindre solubilité dans l'eau à leur site cible respectif, (b) de deux types ou plus pour réaliser une thérapie combinatoire, (c) une livraison ciblée sur le site d'action spécifique, (d) le transport de médicaments à travers des barrières étroites, c'est-à-dire barrière hémato-encéphalique, (e) possibilités de visualisation pour une meilleure compréhension et analyse de l'activité du médicament [48] et (f) installation de suivi en temps réel pour atteindre une efficacité parfaite dans le mode d'activité du médicament [44]. Ainsi, la technique de la nanotechnologie détient un potentiel énorme pour les thérapies neurospécifiques.

Caractéristiques des médicaments neurospécifiques. La BHE est généralement constituée des jonctions serrées des cellules endothéliales entourées par les astrocytes, les péricytes et les neurones. Les molécules neurospécifiques doivent posséder des caractéristiques spécifiques pour pouvoir traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE). Les caractéristiques préférées sont :une très petite taille avec un diamètre inférieur à 100 nm, un faible poids moléculaire de préférence inférieur à 400 Da, doit être chargé positivement, de forme sphérique et de solubilité dans les lipides

Le poisson zèbre comme modèle pour l'administration de médicaments neurospécifiques

Le Danio rerio (poisson zèbre) est un modèle vertébré démontré pour explorer les études de développement et l'étude des maladies dégénératives [49,50,51,52]. Il peut être modélisé pour des analyses de grande envergure, de l'analyse fondamentale et toxicologique aux études précliniques [53,54,55]. Parmi les nombreux avantages offerts par le poisson zèbre, sa maintenance rentable, ses tests faciles avec des exigences de logement simples et une grande taille d'embrayage sont parfaitement adaptés aux tests à haut débit [56]. Une fécondité élevée est une caractéristique distinctive qui accentue encore l'utilisation de ce système de modèle [24, 57]. Les systèmes organiques du poisson zèbre sont hautement conservés par rapport à ceux des vertébrés supérieurs [58].

Les embryons de poisson zèbre ont un développement externe et sont complètement transparents, ce qui leur permet d'être étudiés visuellement de manière approfondie. Ainsi, ils constituent un excellent outil pour le criblage d'analyses utilisant des agents qui perturbent la croissance, le développement et le cycle cellulaire normaux [59]. Ils présentent des schémas de développement approfondis allant de l'épibole au développement final des structures clés [60, 61]. Le poisson zèbre est maintenant largement utilisé pour la recherche neuropsychiatrique et diverses études pour analyser la toxicité pour le développement dans l'administration de médicaments par nanoparticules. L'exposition du poisson zèbre aux nanoparticules d'or a perturbé le développement et la pigmentation normaux des yeux, observés via un simple microscope optique [62, 63]. L'administration de nanoparticules d'or au poisson zèbre a entraîné des effets génotoxiques et de graves altérations de la constitution de leur génome [64]. La toxicité dose-dépendante et temporelle des NP de silice a été déterminée en analysant son impact sur le système cardiovasculaire [65, 66] et sur les taux de mortalité [67]. Il a également été constaté que les NP de chitosane ont une compatibilité plus élevée par rapport au chitosane normal [68].

Il est absolument vital que les nanoparticules utilisées pour les interventions cliniques soient biodégradables et non toxiques. Les nanoparticules ont un grand potentiel dans le domaine de l'administration ciblée de médicaments et de la recherche translationnelle. L'utilisation des nanoparticules a été appliquée à un nombre de plus en plus important de domaines, y compris des applications in vivo. Cette large augmentation de l'utilisation des nanoparticules implique le danger caché d'une exposition excessive de ces nanosupports à l'homme. Les études de toxicité des nanoparticules sont un élément indispensable de la nanotechnologie. Des études portant sur les interactions des nanoparticules aux niveaux cellulaire et moléculaire doivent être entreprises pour analyser la toxicité avant qu'elles puissent être utilisées en clinique. Le tableau 1 résume les études de neurotoxicité de divers nanocarriers utilisés pour l'administration de médicaments ciblés au cerveau à l'aide de poisson zèbre. La toxicité des nanoparticules consiste à analyser la toxicité, la perméabilité, le taux de mortalité, la tératogénicité induite, les réactions immunitaires et la toxicité génomique.

Le poisson zèbre est largement utilisé comme système modèle pour évaluer la toxicité et la biocompatibilité des nanoparticules [111,112,113], et il a un grand potentiel comme modèle pour étudier la neurotoxicité et le criblage à haut débit des nanoparticules [114,115,116,117]. Aucun modèle autre que le poisson zèbre n'est aussi bien adapté à de telles analyses. Ce système modèle permet d'étudier, d'analyser et de gérer les risques liés à la toxicité des nanomatériaux. Les informations obtenues seront utiles pour formuler des directives spécifiques, définir des mesures de protection et des contrôles de qualité tout en travaillant avec des produits liés à la nanotechnologie [118, 119].

Informations sur l'administration de médicaments à l'aide de nanoparticules à l'aide d'embryons de poisson zèbre

Afin d'utiliser des nanoparticules pour cibler le cerveau, une connaissance préalable de leurs effets in vivo est indispensable. Le modèle de poisson zèbre est le mieux adapté à cette fin. Des études récentes ont été menées à l'aide de nanoparticules pour obtenir des informations vitales sur l'éclosion des larves de poisson zèbre. Utilisation de TiO₂ les nanoparticules induisent une éclosion précoce chez les larves de manière dose-dépendante [120]. Chen et al. suggèrent que TiO₂ les nanoparticules ont un impact sur le comportement de nage des larves affectant à la fois la vitesse et le niveau d'activité [121]. D'autre part, Ong et al. ont rapporté une inhibition complète de l'éclosion et de la mort embryonnaire des larves lors de l'exposition aux nanoparticules. Ils ont en outre ajouté que la cause de la mort des embryons est l'interaction physique des nanoparticules avec les embryons plutôt que les effets des propriétés physico-chimiques des nanoparticules [122]. Une perturbation du système endocrinien thyroïdien chez les larves de poisson zèbre a également été observée lorsqu'elles sont exposées au TiO₂ nanoparticules [123]. L'accumulation de plomb a été attribuée à la cause de cet effet néfaste. TiO₂ Il a également été rapporté que les nanoparticules activent de manière significative les niveaux d'expression du BDNF, du C-fos et du C-jun. Inversement, il s'est également avéré avoir un effet inhibiteur sur des gènes tels que p38, NGF et CRE entraînant des lésions cérébrales du poisson zèbre [124]. TiO₂ Il a également été démontré que les nanoparticules ont des effets néfastes sur le potentiel reproducteur des poissons, entraînant une réduction de 9,5% du nombre d'œufs libérés [125]. Vogt et al. ont en outre rapporté la toxicité chimique de la petite molécule BCI lorsqu'elle est ajoutée à des embryons de poisson zèbre 24 à 48 h après la fécondation [126]. Ali et Legler et al. ont montré des malformations induites par les nanoparticules de nonylphénol dans les embryons même à faible dose [127]. Usenko et al. fullerène de carbone évalué [C₆₀ , C₇₀ , et C₆₀ (OH)₂₄ ]-induite par la toxicité sur des embryons de poisson zèbre [128], tandis que Daroczi et al. ont énuméré le potentiel de protection du même nanomatériau contre les rayonnements ionisants [129]. Effet neuroprotecteur du C₆₀ Le dérivé de fullerène, la nanoparticule de dendrofullerène (DF-1), dans les embryons de poisson zèbre a également été rapporté en évaluant sa toxicité [129]. L'administration de nanoparticules de silice aux embryons de poisson a entraîné une mortalité accrue [67], tandis que les nanoparticules de ZnO ont augmenté la mortalité et ont également provoqué une ulcération de la peau avec un retard d'éclosion [82]. L'impact de l'exposition aux nanoparticules d'origine hydrique sur les gènes qui régulent le système immunitaire a été signalé pour la première fois par Brun et al. [130]. Cette étude met en évidence l'importance des réponses moléculaires comme indicateurs de toxicité biologique. Des embryons de poisson zèbre greffés de cellules cancéreuses et soumis à des nanoparticules de polymersome ont été imagés en temps réel pour comprendre la toxicité des nanoparticules et la stratégie de traitement [131].

Fait intéressant, la bio-imagerie utilisant des embryons de poisson zèbre de divers stades de développement a révélé les effets toxiques des nanoparticules d'Ag incrustées de cholate de sodium [132, 133]. Cette étude revêt une importance immense [134] car elle montre que la toxicité résultant des nanoparticules d'Ag affecte le développement des branchies et des lamelles chez les poissons. Cet effet inhibiteur est principalement causé par l'interaction des ions Ag dans les branchies où ils bloquent l'activité Na + /K + ATPase [135, 136]. De plus, il est rapporté que les nanoparticules de Cu ont un effet inhibiteur similaire sur la croissance des branchies chez le poisson [76]. L'utilisation de nanoparticules de cuivre dans les larves a entraîné une malformation et un retard d'éclosion [69, 76]. L'application de nanoparticules d'or n'a eu aucun effet toxique sur les larves [69], tandis que les nanoparticules d'argent ont affecté le développement [137]. Les nanoparticules de zinc, magnésium, fer, cuivre et nickel n'ont eu aucune toxicité sur les adultes, mais chez les larves, un retard d'éclosion a été observé [78, 79, 81, 82, 138]. Les nanoparticules de fullerène, composé organique, se sont également révélées non toxiques pour les larves à des concentrations inférieures à 200 mg/L [139]. En outre, il a également été démontré que les nanoparticules de chitosane étaient beaucoup plus efficaces et non toxiques par rapport aux particules de chitosane habituelles [68].

Nanoparticules d'oxyde métallique comme TiO₂ ont été rapportés pour induire des malformations du développement chez les larves de poisson zèbre [120], tandis que certains rapportent qu'il est totalement non toxique [140, 141]. Le paramètre crucial ici est le dosage ainsi que le temps d'exposition. Des doses plus élevées de TiO₂ Les NP s'avèrent mortelles pour les larves avec des accumulations de NP dans les branchies, le cœur, le foie et le cerveau [141, 142]. Les effets génotoxiques résultent également de l'exposition à de fortes doses de TiO₂ au poisson [143]. Exposition chronique à des concentrations plus faibles (< 4 mg/L) de TiO₂ Les NP entraînent une toxicité plus faible et un taux de mortalité plus élevé [142]. Une autre caractéristique importante d'une nanoparticule à prendre en compte est la forme de la nanoparticule et des protéines à sa surface. Les cristaux hexagonaux à colonnes de grains de ZnO NPs ont eu un impact sur le cycle cellulaire du poisson zèbre [144], tandis que les ZnO NPs qui étaient en forme de feuille et recouverts de polymère présentaient une biocompatibilité plus élevée que les NPs sphériques [122]. De plus, il a été montré que les nanosticks sont plus toxiques que les sphères et les nanoparticules cubiques [145]. Les NP de fer entraînent de graves déformations chez les larves [146] et des effets génotoxiques chez les adultes [134], tandis que les métaux comme les NP de nickel, de cobalt et d'aluminium se sont avérés relativement inertes [82, 147].

Compte tenu de la dévastation accrue causée par le plastique dans le monde d'aujourd'hui, Pitt et al. a montré son impact sur le poisson zèbre. Ils ont observé que les poissons zèbres en développement sont très sensibles aux nanoplastiques disponibles dans les écosystèmes aquatiques. Ces nanoparticules peuvent pénétrer dans le chorion et avoir un impact lamentable sur leur physiologie et leurs réponses comportementales [148]. Cette étude se poursuit pour élucider la nuisance créée par le plastique pour le monde sous-marin qui à son tour impacte la civilisation humaine. La recherche suggère que de très petites nanoparticules qui ont des rapports surface/volume élevés sont très capables d'absorber les polluants de l'environnement. L'utilisation de billes nanoplastiques de polystyrène dans les produits cosmétiques a été étudiée pour leur toxicité développementale et leur impact sur les embryons de poisson zèbre [149]. Une autre étude sur le nanoplastique de polystyrène de taille inférieure à 20 nm a montré qu'il s'accumule dans le cerveau des embryons [150].

Perspicacités révélées par des études de nanoparticules sur le poisson zèbre adulte

Un répertoire relativement étendu de recherches a été réalisé sur les effets des nanoparticules sur le poisson zèbre adulte. Il s'agit d'une source précieuse d'informations sur l'utilisation des nanoparticules chez les vertébrés. Truong et al. ont évalué une anomalie comportementale survenant chez 122 embryons dpf suite à une exposition à des nanoparticules d'or [151]. L'administration de médicaments à la peau a également été réalisée en administrant des nanoparticules au poisson zèbre. Des chercheurs ont montré que les nanoparticules d'Ag-BSA pénètrent dans la peau par endocytose où elles s'accumulent et provoquent des anomalies cutanées [63]. L'administration de médicaments via des nanoparticules a également été utilisée pour induire des conditions de stress chez le poisson zèbre afin qu'elles servent de modèles potentiels pour la découverte de médicaments [152]. Il a été démontré que certaines nanoparticules induisaient de l'asthme, de l'apoptose et une réponse immunitaire accrue chez les poissons, ce qui permet de les utiliser pour des études immunotoxicologiques [153, 154, 155, 156]. Le modèle de poisson zèbre a été largement étudié pour la cardiotoxicité induite par les médicaments [157, 158]. Le cœur d'un poisson zèbre présente plusieurs caractéristiques fonctionnelles similaires à celles d'un cœur humain, y compris les réponses pharmacologiques aux médicaments [159,160,161,162]. Le cœur du poisson zèbre est le premier à se développer à 22 hpf, tandis que l'ensemble du système cardiovasculaire est prêt à 48 hpf [163]. Les embryons de poisson zèbre ont été visualisés pour étudier les effets des médicaments sur la fréquence cardiaque, la rythmicité, la contractilité et la circulation. Plusieurs tests visuels ont été effectués en utilisant le poisson zèbre pour aider à élaborer sur la santé cardiaque. Un intervalle QT est l'un des paramètres sur lesquels reposent la plupart des médicaments cardiaques. L'intervalle QT est l'intervalle de temps entre une onde Q et une onde T dans le cycle électrique du cœur. Un certain nombre de médicaments ont été évalués pour leur effet sur l'intervalle QT (durée du potentiel d'action ventriculaire) en utilisant le poisson zèbre [164,165,166]. L'une des études a rapporté qu'un médicament provoquant un allongement de l'intervalle QT chez l'homme entraîne en fait une bradycardie et bloque la conduction ventriculaire auriculaire [160]. Le foie du poisson zèbre se forme à 48 hpf et devient pleinement fonctionnel à 72 hpf ; ce système modèle est largement utilisé pour étudier l'administration de médicaments à base de foie. Des études dans ce domaine ont révélé que la réponse du poisson zèbre à la toxicité hépatique est similaire à celle des vertébrés supérieurs [167]. Le poisson zèbre a été utilisé pour caractériser les orthologues des cytochromes P450, CYP3A et CYP3A65 [168, 169]. D'autres évaluations ont été réalisées pour préciser l'effet du médicament sur les CYP3A4, CYP2D6 et CYP3A65 [170]. Les effets neuroprotecteurs des nanoformulations d'hespérétine ont été étudiés dans un modèle de lésion cérébrale traumatique du poisson zèbre [171].

Le poisson zèbre propose un modèle d'étude pathologique complet pour l'administration de médicaments neurospécifiques

Lors de l'administration du médicament au cerveau, plusieurs effets indésirables peuvent survenir. Le modèle du poisson zèbre offre l'avantage de les étudier en détail et fournit donc une technique appropriée d'administration de médicaments au cerveau [172]. Tératogénicité :Tout type de croissance ou de développement tératogène anormal peut être facilement évalué en observant les embryons transparents de poisson zèbre [59]. Parmi les principales perturbations pouvant être observées lors de la formation du tératome, citons la pigmentation de l'œil [67], les taux de mortalité [65], les modifications du système cardiovasculaire [68] et les effets sur l'éclosion [115]. Immunotoxicité :Des recherches ont été menées sur les réactions immunologiques qui surviennent chez le poisson zèbre en réponse à des médicaments ou des nanoparticules. Cela conduit à une accumulation de neutrophiles et de macrophages [173]. Il a été rapporté que l'utilisation de nanoparticules d'or perturbe les réponses immunitaires inflammatoires [174], tandis que d'autre part, les nanoparticules d'argent induisent des réponses inflammatoires [175]. Génotoxicité :Les changements se produisant au niveau de l'ADN peuvent être observés par PCR en temps réel [143] et d'autres tests de comètes [134]. Les recherches récentes sur les NP à base de carbone ont récemment attiré une attention accrue [176] principalement en raison de leur faible toxicité [177]. Les NP de carbone sont utilisées sous diverses formes chez le poisson zèbre, notamment les fullerènes [128], les nanoparticules de carbone, les nanotubes de carbone (CNT) [178], les QD de graphène [179] et les QD de carbone (C-dots) [180]. Des allotropes de carbone tels que les fullerènes ont également été utilisés comme NP depuis leur découverte en 1985. Ils ont été largement utilisés pour des applications d'administration de médicaments [181, 182]. Des études chez le poisson zèbre ont révélé que la toxicité des NP de fullerène dépend de la charge à sa surface. Les fullerènes chargés positivement étaient plus toxiques que les fullerènes chargés négativement [128]. La recherche montre que les fullerènes solubles dans l'eau ont la capacité de protéger contre la mort cellulaire en agissant comme piégeurs de radicaux libres [129, 183]. Des recherches récentes ont été menées sur le poisson zèbre avec des nano-oignons qui sont des structures de fullerène multi-coquilles. Ils présentent une faible toxicité et une bonne biocompatibilité chez les larves de poisson zèbre [184]. Les nanotubes de carbone (CNT) possèdent des caractéristiques physico-chimiques distinctes pour lesquelles ils constituent un mode d'administration de médicaments attractif pour les chercheurs [176, 185, 186]. L'efficacité des NTC dépend de leur longueur et de la nature de leurs parois, qu'elles soient monoparois ou multiparois. Les rapports suggèrent que les NTC vierges à paroi unique ou multi-paroi ont un impact minimal sur la croissance et le développement des larves de poisson zèbre [187]. Des variations dans la longueur des NTC peuvent entraîner des changements au niveau moléculaire, les NTC plus longs étant plus cytotoxiques [188]. Le poisson zèbre adulte, lorsqu'il est exposé à des NTC à parois multiples, a montré une toxicité, notamment des branchies inflammatoires [189] et une accumulation des NTC dans le cerveau et les gonades [105, 190]. Les points quantiques (QD) et les points quantiques de graphène (GQD) sont une autre forme de NP à base de carbone. La caractéristique typique des QD est des structures de carbone quasi-sphériques avec un diamètre inférieur à 10 nm [191] et celui des GQD est inférieur à 30 nm [192, 193]. Une caractéristique supplémentaire des QD comprend leur photostabilité unique qui leur permet de se combiner avec les fluorophores ouvrant ainsi une vingtaine de possibilités de bio-imagerie [194]. Les QD présentent la moindre toxicité car ils sont principalement composés de molécules de carbone inertes [195]. Par conséquent, une combinaison de propriétés de fluoroluminescence et de faible toxicité en fait un outil très attrayant pour l'administration de médicaments [195, 196, 197].

Nanoparticules ciblées pour administrer un médicament au cerveau

Avec les connaissances de base sur l'action des nanoparticules sur la physiologie du poisson zèbre, les chercheurs tentent maintenant de délivrer des médicaments au cerveau via la nanotechnologie en utilisant les modèles de poisson zèbre. Tableau 2. Qian et al. ont rapporté des nanoparticules de polymère conjuguées à des marqueurs d'acide phénylboronique à leur surface, ce qui permet de détecter la fluorescence du neurotransmetteur dopamine à l'aide de larves de poisson zèbre [91]. Cette découverte ouvre la voie à la théranostic des maladies liées à la dopamine. Cependant, un rapport récent a élaboré sur la toxicité de la nanoparticule d'or par rapport à l'or ionique chez le poisson zèbre qui a été soumis à des sédiments dopés [64]. Ils ont signalé que la nanoparticule modifiait la neurotransmission dans le cerveau du poisson zèbre, car elle avait un effet sur l'activité de l'acétylcholine estérase. Dans un travail intéressant, Sivaji et al. [198] visaient à administrer le donépézil, un médicament bien établi pour la maladie d'Alzheimer, par le biais de poly N fonctionnalisé -isopropyl acrylamide nanogels PNIPAM nanogel au cerveau. Ils ont signalé que le gel pouvait surmonter la BHE et a également montré une libération prolongée de médicament en utilisant un modèle de poisson zèbre. Cette étude met donc au premier plan le développement de nanogels neurospécifiques pour l'administration ciblée de médicaments au cerveau. Le même groupe a en outre rapporté la synthèse de nanoparticules d'or colloïdal fonctionnalisées avec du polysorbate 80 et du polyéthylène glycol, capables de surmonter la barrière hémato-encéphalique à des fins thérapeutiques [199]. Dans cette étude, ils ont synthétisé et validé un nanosupport biocompatible capable de traverser la barrière hémato-encéphalique et d'administrer efficacement des médicaments neurospécifiques.

Approche translationnelle des nanoparticules neurospécifiques :du poisson-zèbre aux humains

A variety of model organisms have been employed till date to investigate human diseases. While chimpanzees and monkeys have a high degree of similarity with humans, mice and rats have been used extensively over the past few decades. Research using zebrafish models to study various human diseases is now on the increase [31]. Various state-of-the-art technologies have been analysed and evaluated using the zebrafish model. In this context, nanodiamonds (ND) which refer to a newer class of nanoparticles belonging to the carbon family are being explored in the latest techniques for drug delivery across the BBB [200, 201]. They possess outstanding optical properties, malleability of surface structures and mechanical properties which are pertinent for targeted drug delivery. The zebrafish has proved to be an apt model system to study the fluorescent nanodiamonds (FND) in detail. Chang et al. have studied the photostability and non-toxicity of FNDs by single particle tracking using zebrafish yolk cells [202]. Further, evaluation of ND to facilitate their application as nanolabels has been performed using laser confocal microscopy and real-time fluorescence tagging in zebrafish [203]. Zebrafish model can hence be explored to assess the potential of NDs as nanolabelling systems to deliver neurospecific drugs. The use of zebrafish is validated by its high genetic and systems similarity with that of humans. Regenerative ability of zebrafish is also a very interesting aspect of its physiology which has made it an important model organism to study neurodegenerative diseases. Recent studies have identified pivotal insights into brain drug delivery mechanism using zebrafish models of neurodegenerative diseases. Recent research conducted regarding drug delivery in the brain using the zebrafish model has revealed pivotal insights about the dynamics of this mechanism. The only drawback withholding accelerated research in this arena is the lack of established protocols to validate the studies. However, it is only a matter of time when such protocols are developed through ongoing research in this field. A great deal of scope still exists for further research on the following focus areas.

• Admixture of nanoparticles along with two or more drugs to provide better holistic treatment

• Analysis of fullerenes, nano-onions and nanodiamonds in neurodegenerative diseases

• Understanding the biocompatibility of the newer nanoparticles and their brain-penetrating ability.

All the above-mentioned focus areas can be easily assessed using zebrafish model systems. The zebrafish model, therefore, holds great promise for development and evaluation of novel techniques for targeted drug delivery within the brain for translational analysis (Fig. 2). This could open up exciting new vistas for medical intervention to develop therapeutic strategies to treat neurodegenerative diseases.

Schematic representation of zebrafish model for delivering drugs encapsulated in nanoparticles to the brain. This method ensures efficient delivery of drugs across the blood–brain barrier (BBB). Several nanoparticles possess the potential to treat a variety of neurodegenerative diseases like Alzheimer’s disease (AD), Parkinson’s disease (PD), Huntington’s disease (HD), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and motor neuron diseases (MND)

Future Research Directions

The last decade witnessed a surge in the use of nanotechnology for brain drug delivery unfolding several exciting new strategies in this arena [16, 17, 204, 205]. However, problems like toxicity, immunogenicity and efficient drug delivery still persist and have restrained the research community from achieving their ultimate goal [206,207,208,209]. Future research prospects for neurospecific drug delivery therefore involve overcoming the existing challenges in this field. Research on nanomaterial toxicity and side effects should be extensive, accurate and always preceed the in vivo implementation of any new nanocarrier formulation. Proper comprehensive analysis of the nano-bio-interactions is absolutely essential for developing strategies for neurospecific drug delivery [210]. Newer imaging techniques should be adopted to broaden the understanding of bio distribution and pharmacokinetics of the delivered drug. Complete knowledge on the bio availability and clearance of the drug is indispensable for achieving the translation from bench side to bed side. Zebrafish, long considered as a “gold standard” for studying several developmental and metabolic diseases, is highly prospective for studies on nanodrug delivery. The transparent embryonic development with the ability to facilitate large-scale drug screening in a vertebrate model among other innumerable key attributes of the zebrafish holds promise for overcoming these roadblocks. The use of this robust model system therefore has immense potential for further research in nanotherapeutics to achieve safe and successful neurospecific drug delivery.

Conclusion

The BBB poses as the main obstacle in delivering drugs to the brain. The physiological function of the BBB is to protect the brain from foreign substances and in doing so it acts as a hurdle even for therapeutic purpose. The current need of the hour is a strategy in drug delivery which is able to overcome the BBB. Only then can effective treatments for brain specific diseases be possible. Recent focus on nanotechnology-based approaches for drug delivery across the BBB seems to have promising prospects for the field of neurospecific drug delivery in the future. Research towards this end is ongoing using a variety of nanoparticles like liposomes, dendrimers, micelles and carbon nanotubes as nanocarriers and nanogels. The zebrafish model is a favourite when it comes to nanotechnology-based toxicity studies and neurospecific drug delivery. Further research on nanotechnology using this model is needed for newer insights which can lead to possible breakthroughs in discovery in neurospecific drug delivery.

Disponibilité des données et des matériaux

Non applicable.

Abréviations

BBB:

Blood–brain barrier

NPs:

Nanoparticles

Au:

Gold

Ag:

Silver

Cu:

Copper

Cd:

Cadmium

CuO:

Copper oxide

MgO:

Magnesium oxide

NiO:

Nickel oxide

ZnO:

Zinc oxide

MPs:

Microplastics

MOFs:

Metal organic frameworks

CNTs:

Carbon nanotubes

TiO₂ :

Titanium dioxide

QDs:

Points quantiques

PCR:

Polymerase chain reaction

GQDs:

Points quantiques de graphène

PNIPAM:

Poly N -isopropyl acrylamide

NDs:

Nanodiamonds

FND:

Fluorescent nanodiamonds

AD:

Disease

PD:

Parkinson’s disease

HD:

Huntington’s disease

ALS:

Amyotrophic lateral sclerosis

MND:

Motor neuron diseases