Nanoparticules : Transformer le diagnostic et le traitement du cancer avec précision

Résumé

Les thérapeutiques anticancéreuses traditionnelles ont été critiquées en raison de divers effets indésirables et d'une atteinte insuffisante des tumeurs ciblées. La percée des nanoparticules offre une approche novatrice pour améliorer les traitements et le diagnostic traditionnels. En réalité, les nanoparticules peuvent non seulement résoudre les lacunes du diagnostic et du traitement traditionnels du cancer, mais aussi créer de toutes nouvelles perspectives et dispositifs de pointe pour le diagnostic et le traitement des tumeurs. Cependant, la plupart des recherches sur les nanoparticules en restent aux stades in vivo et in vitro, et seules quelques recherches cliniques sur les nanoparticules ont été rapportées. Dans cette revue, nous résumons d'abord les applications actuelles des nanoparticules dans le diagnostic et le traitement du cancer. Ensuite, nous proposons les défis qui entravent les applications cliniques des NP et fournissons des solutions faisables en combinant la littérature actualisée des deux dernières années. À la fin, nous donnerons nos avis sur les développements futurs des NP dans le diagnostic et le traitement des tumeurs.

Introduction

L'incidence et la mortalité des tumeurs restent élevées dans le monde. Chaque année, il y a près de 14 millions de nouveaux patients cancéreux et 8 millions de personnes meurent de maladies liées au cancer. Ces dernières années, les traitements traditionnels des tumeurs, tels que chimiothérapie, thérapie ciblée, radiothérapie, chirurgie, etc., sont constamment critiqués pour être enlisés dans le progrès et pour de nombreuses réactions indésirables et des résultats thérapeutiques insatisfaisants. En raison des lacunes des thérapies tumorales traditionnelles, de plus en plus de recherches ont commencé à chercher de nouvelles méthodes médicales tumorales avec capacité de ciblage, capacité effective de destruction des cellules souches tumorales et réactions indésirables mineures. Les nouvelles méthodes de traitement tumoral incluent, sans s'y limiter, l'immunothérapie, la thérapie ciblée, l'ablation physique, la thérapie génique, la thérapie photodynamique (PDT) et la thérapie photothermique (PTT) qui ont montré une efficacité supérieure par rapport à la thérapie tumorale traditionnelle. Toutes ces méthodes de traitement ont une caractéristique commune qui nécessite une coopération de vecteur. Bien que les virus puissent être utilisés comme vecteurs, les vecteurs viraux ont été confirmés comme causant une mutagénèse d'insertion et une immunogénicité. Par conséquent, trouver un vecteur plus sûr et plus efficace est devenu une priorité absolue.

En raison de leur petite taille, biosécurité, chargement de médicaments et propriétés physiques pouvant assister la thérapie physique, les nanoparticules ont été de plus en plus utilisées comme vecteurs dans les nouvelles méthodes de traitement tumoral. Ces thérapies médiatisées par nanoparticules ont les vertus de multifonctionnalité, moins de réactions indésirables et meilleur effet curatif. De plus, de nombreuses technologies d'imagerie médicale médiatisées par nanoparticules ont aussi une meilleure clarté et précision, ce qui aide au diagnostic précis des tumeurs. Avec le développement de la nanotechnologie et de la technologie médicale, les métaux et matériaux biologiques tels que l'or, l'argent, le fer, les liposomes, etc. ont été largement appliqués dans la production de nanoparticules médicales (NP). Actuellement, de nombreux chercheurs utilisent ces matériaux basés sur leurs propriétés physiques, chimiques et/ou biologiques pour incorporer des médicaments, agents d'imagerie et même des gènes dans les nanoparticules, élargissant le domaine existant du diagnostic et traitement tumoral tel que la délivrance ciblée de médicaments, l'imagerie améliorée, la cryochirurgie, PTT et PDT.

De plus, il y a un phénomène selon lequel la plupart des nanoparticules restent seulement aux stades in vivo et in vitro. Cependant, il manque de littérature pour résumer les raisons qui freinent l'application clinique des NP. Par conséquent, cet article vise non seulement à résumer le statut d'application des nanoparticules dans le domaine du diagnostic et traitement tumoral, mais aussi à trouver les facteurs qui inhibent l'entrée des nanoparticules dans les applications cliniques et proposer des solutions faisables.

Préparation et Caractérisation des Nanoparticules Fonctionnelles Médicales

Les nanoparticules couramment utilisées en médecine peuvent être divisées en trois types : nanoparticules métalliques, nanoparticules non métalliques et nanoparticules composites selon leurs matériaux constitutifs et fonctions, et leurs propriétés physico-chimiques sont affectées par des paramètres tels que la taille et la forme. Par conséquent, eu égard aux exigences fonctionnelles des nanoparticules dans différentes directions d'application, il est très important de choisir un procédé de préparation approprié. Toutes les méthodes de préparation des nanoparticules peuvent être classées en deux approches : approches bottom-up et top-down. L'approche bottom-up consiste essentiellement à empiler des unités de base (atomes, molécules et même particules plus petites peuvent servir de base pour assembler les nanostructures requises) pour former des nanoparticules, tandis que l'approche top-down consiste essentiellement à décomposer un matériau solide entier en nanoparticules. Le Tableau 1 liste quelques exemples de préparation de nanoparticules médicales.

Parmi les trois types de nanoparticules couramment utilisées en médecine, les nanoparticules métalliques sont les plus largement utilisées. Les matériaux de nanoparticules métalliques incluent les métaux et les oxydes métalliques. Le procédé de préparation le plus couramment utilisé pour les nanoparticules métalliques est le procédé sol-gel proposé par le scientifique japonais Sugimoto et al. dans les années 1990, souvent utilisé pour préparer des particules d'oxydes métalliques monodisperses en phase liquide. La méthode sol-gel est un procédé de préparation bottom-up. Le principe principal de cette méthode pour préparer des nanoparticules métalliques est de former un sol uniformément dispersé d'ions métalliques par des moyens chimiques et physiques, puis de former un gel par réaction d'oxydoréduction. Les nanoparticules métalliques générées dans le gel peuvent nucléer, croître et se déposer de manière contrôlée. Tant que la monodispersité du colloïde métallique utilisé dans l'expérience, la relation de concentration des ions métalliques et de l'agent oxydant/réducteur sont contrôlées, la taille des nanoparticules métalliques synthétisées peut être contrôlée. La Figure 1 est le schéma du procédé sol-gel.

Les méthodes bottom-up couramment utilisées pour préparer des nanoparticules métalliques incluent la coprécipitation, l'approche hydrothermale et la méthode photochimique. La méthode de co-dépôt est un processus de nucléation, croissance et agrégation dans un environnement liquide en même temps. Lorsque la solution est sur-saturée, un grand nombre de produits insolubles de petite taille sont obtenus. La méthode hydrothermale est un processus effectué dans un environnement liquide pour contrôler la morphologie des nanoparticules résultantes en contrôlant la pression de vapeur appliquée au matériau dans la solution. En outre, il existe quelques méthodes top-down pour préparer des nanoparticules métalliques, telles que l'explosion de fil électrique et le broyage par billes. Le principe de l'explosion de fil électrique est que dans le processus d'explosion électrique, les atomes métalliques sont évaporés et rapidement refroidis dans l'électrolyte pour former des nanoparticules d'oxyde. En contrôlant la composition de l'électrolyte et l'intensité du courant, des nanoparticules plus fines et uniformes peuvent être contrôlées. Le broyage par billes est une méthode de production rapide et à grande échelle de nanoparticules avec taille contrôlable en utilisant des outils d'usinage tels que des engrenages planétaires de fraisage en sélectionnant un temps de broyage approprié et les paramètres de processus d'équipement connexes. En plus des nanoparticules métalliques, cette méthode de préparation peut aussi être appliquée à d'autres types de nanoparticules.

Le second type courant est les nanoparticules non métalliques. Les nanoparticules non métalliques couramment utilisées en médecine incluent les nanoparticules polymères, NP dérivées de biomolécules, NP à base de carbone et nanoparticules de silice. Parmi elles, les nanoparticules de silice sont les plus représentatives. La surface de la silice a d'abondants groupes hydroxyles, ce qui facilite la liaison de sondes ou groupes fluorescents à la surface et a donc une fonctionnalité plus flexible. Les méthodes de synthèse couramment utilisées des nanoparticules de silice sont la méthode sol-gel et la méthode Stöber. La méthode Stöber classique est la préparation simple et efficace de nanoparticules de silice par hydrolyse et condensation de silicate sous conditions alcalines.

Avec le développement de la nanotechnologie, les nanoparticules composites ont été développées en raison de leur compatibilité fonctionnelle supérieure. Les nanoparticules métalliques ont de nombreuses caractéristiques que les nanoparticules non métalliques n'ont pas, telles que l'effet de résonance plasmonique (SPR), la contrôlabilité dans un champ magnétique, etc., mais les particules métalliques sont difficiles à dégrader efficacement dans le corps, et l'utilisation excessive a une certaine toxicité pour les cellules. Par conséquent, combiner des nanoparticules de différents matériaux en nanoparticules composites par différentes méthodes de préparation peut atteindre l'expansion fonctionnelle. Wei et al. ont préparé des nanobâtons d'or (Au NRs), puis ont effectué une polymérisation par transfert d'atome radicalaire initiée en surface (SI-ATRP) de N-isopropylacrylamide (NIPAAM) sur les Au NRs pour synthétiser des nanohybrides à réponse proche infrarouge. Cette nanoparticule composite combinant matériaux métalliques et polymères a à la fois des capacités photothermiques et de libération de médicament correspondant à la lumière proche infrarouge. La coquille d'hydrogel enveloppante fait que cette nanoparticule a une meilleure biocompatibilité que les nanoparticules d'or uniques. Prakash a synthétisé des NP composites avec Au comme cœur et SiO₂ comme coquille par la méthode Stöber améliorée. La coquille inerte des nanoparticules cœur-coquille est bénéfique pour réduire la toxicité des particules métalliques et améliorer la stabilité du matériau et la capacité de chargement de médicaments des NP métalliques uniques d'origine.

En plus des méthodes de préparation traditionnelles des nanoparticules mentionnées ci-dessus, avec le développement de la science nanotechnologique, de nouvelles exigences pour la protection écologique et environnementale ont été mises en avant, donc de nouvelles méthodes de synthèse de nanoparticules respectueuses de l'environnement ont émergé. Pour la première fois, Hajar et al. ont utilisé Stevia rebaudiana comme agent réducteur biologique pour synthétiser avec succès des nanoparticules ZnS avec une taille de particule allant de 1 à 40 nm. Les nanoparticules ZnS synthétisées de cette façon ont une bonne biocompatibilité. Selon les principes de la chimie verte, Miri et al. ont utilisé un extrait de P. farcta (une plante appartenant aux Fabacées) pour synthétiser rapidement des NP CeO₂ avec une taille de particule d'environ 30 nm. Ce type de nanoparticules a une bonne biocompatibilité.

Nanoparticules pour l'Imagerie Médicale

L'imagerie médicale joue un rôle important dans le diagnostic et le traitement des tumeurs. De nombreuses nanoparticules, comme les NP d'oxyde de fer, ont des propriétés optiques, magnétiques, acoustiques et structurelles qui peuvent améliorer l'imagerie (Figure 2). Certaines études ont montré que l'introduction de NP dans les tissus cibles peut améliorer le contraste d'image et fournir une meilleure guidance d'image pour la chirurgie et le diagnostic tumoraux. Par exemple, en cryochirurgie, les NP peuvent améliorer la qualité d'imagerie de la tumeur et des bords de la boule de glace, ce qui aide à couvrir les boules de glace avec précision et améliorer l'effet thérapeutique. De plus, la plupart des nanoparticules utilisées en imagerie sont faites de métal. Selon la différence des principes d'imagerie, les nanoparticules seront aussi faites de différents matériaux métalliques. Le Tableau 2 liste quelques exemples récents de NP faites par différents matériaux pour l'imagerie médicale.

La tomographie par cohérence optique (OCT) est une technologie d'imagerie biomédicale non invasive, à résolution micronique. L'OCT est utile pour le diagnostic en temps réel et la guidance chirurgicale. Cependant, l'OCT ne peut pas détecter la lumière diffusée inélastique car cette lumière n'est pas cohérente dans le champ incident. Récemment, de nombreuses recherches ont prouvé que l'état de mouvement des NP peut être capable de changer l'amplitude de l'OCT, ce qui peut résoudre ce problème. Interférer avec le mouvement des NP par le champ magnétique peut causer des changements locaux dans la diffusion de la lumière. Certaines études ont souligné que placer des NP magnétiques dans un champ magnétique pour contrôler leur mouvement peut changer la diffusion optique dans la zone, donc la lumière diffusée inélastique originellement incohérente peut être détectée. Cette nouvelle méthode d'imagerie est la tomographie par cohérence optique magnetomotrice (MMOCT).

L'IRM est l'une des technologies de détection tumorale non invasives les plus efficaces. Néanmoins, le manque de comparaison de signal IRM entre le fond biologique et le tissu cancéreux affecte souvent le diagnostic tumoral clinique. L'IRM est une méthode d'imagerie par balayage qui mesure l'aimantation des molécules d'hydrogène dans les molécules d'eau. Chaque structure anatomique présente une image différente puisque les protons de chaque tissu causent différents changements d'aimantation. La visibilité des images peut être améliorée en appliquant plus d'agents de contraste. L'effet EPR tumoral largement utilisé dans la détection précoce des tumeurs produit une grande capacité d'amplification de contraste aux NP magnétiques. Les NP magnétiques d'oxyde de fer (IONP) qui sont actuellement les agents de contraste nanoprobes IRM les plus courants ont un certain ciblage cellulaire. Par exemple, des études ont trouvé que les IONP pouvaient entrer dans les cellules de Kupffer hépatiques saines lors du diagnostic du cancer du foie par IRM mais seraient exclues des cellules cancéreuses, résultant en tissu sain à signal faible et tissu tumoral à signal fort. Basé sur des études récentes, une modification de surface appropriée des particules et l'incorporation appropriée d'oligomères bio-spécifiques tumoraux des NP peuvent mieux fixer les NP dans les tumeurs pour obtenir des résultats d'imagerie plus clairs et peuvent même être utilisés pour l'imagerie de micro-tumeurs précoces. Par exemple, des études ont trouvé que les AuNP ciblées pour la transferrine humaine peuvent améliorer significativement l'effet d'imagerie des tumeurs cérébrales. Gao et al. ont équipé de anticorps monoclonaux anti-récepteur du facteur de croissance épidermique (mAb) sur la base de sondes NP paramagnétiques pour réaliser l'imagerie de petites tumeurs.

Nanoparticules pour la Délivrance Ciblée de Médicaments

Bien que les médicaments chimiothérapeutiques soient maintenant le traitement le plus couramment utilisé pour les tumeurs, ils ont encore le problème d'un enrichissement cible pauvre dans les zones tumorales malignes et d'une suraccumulation dans les tissus sains. Cela peut causer l'inhibition de cellules qui se divisent vigoureusement, comme la moelle osseuse, les follicules pileux, les cellules gastro-intestinales et les lymphocytes, entraînant des réactions indésirables telles que suppression de la moelle osseuse, mucite, perte de cheveux, et même la mort. La délivrance ciblée de médicaments qui fait référence à la différenciation active entre cellules normales et cancéreuses pour la délivrance de médicaments a une meilleure efficacité et moins de réactions indésirables que le traitement conventionnel. De nombreuses études ont confirmé que les NP peuvent cibler les médicaments chimiothérapeutiques vers les cellules tumorales par ciblage actif ou passif. De plus, de nombreuses expériences ont trouvé que les NP jouent aussi un rôle important dans la délivrance ciblée de médicaments immunitaires.

Comme montré Figure 3, le ciblage passif repose souvent sur certaines caractéristiques pathophysiologiques du tissu tumoral, incluant vaisseaux sanguins anormaux, température, pH et charge de surface des cellules tumorales. Par exemple, en raison de l'effet de perméabilité et rétention accrue (EPR) des vaisseaux sanguins dans le tissu tumoral, les NP avec un diamètre d'environ 400 nm peuvent être passivement transférées vers le tissu tumoral. Cependant, il y a de nombreuses limitations sur l'approche de ciblage passif en termes de propriétés physico-chimiques des NP telles que diamètre, charge de surface, poids moléculaire, hydrophobicité ou hydrophilicité. De plus, la technique de ciblage passif sous-performe en efficacité de diffusion du médicament et montre un effet EPR insuffisant dans les cellules tumorales. En raison des déficiences du ciblage passif, ces dernières années, la plupart des recherches sur les NP de délivrance de médicaments se sont déplacées vers le ciblage actif (ciblage par ligand). Le Tableau 3 met en évidence quelques exemples récents de NP utilisées dans la délivrance de médicaments.

Les NP de ciblage actif (ciblage par ligand) portent souvent certains ligands de biomarqueurs tumoraux spécifiques. Comme montré Figure 4, lorsque le ligand contacte le récepteur sur la surface tumorale, les NP peuvent être internalisées par les cellules tumorales par endocytose médiée par récepteur, et les médicaments peuvent être libérés en raison du pH acide et des enzymes spécifiques dans l'environnement intracellulaire. Quant aux ligands de ciblage, l'acide folique, la transferrine, le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et la glycoprotéine sont généralement utilisés dans la recherche actuelle. Par exemple, Sandoval et al. ont observé un enrichissement significatif en médicament et une efficacité évidente dans le traitement de souris avec cancer du sein par des NP stéaryles ciblées EGFR équipées de gemcitabine. Pandey et al. ont trouvé que des NP d'or ciblées par acide folique transportant l'hydrochlorure de berbérine (BHC) peuvent délivrer efficacement les médicaments aux cellules de cancer du col utérin humain exprimant le récepteur au folate.

Ces dernières années, par rapport aux médicaments de chimiothérapie, la thérapie de silençage génique médiée par ARN interférant court (siARN) a été considérée comme une nouvelle perspective pour le traitement tumoral. Bien que les virus puissent être utilisés comme vecteurs de délivrance pour le siARN, les vecteurs viraux ont été confirmés comme causant une mutagénèse d'insertion et une immunogénicité. En revanche, les NP de sélénium sont rapportées comme ayant un grand potentiel comme vecteurs de siARN, car l'oligo-élément sélénium lui-même peut réduire l'occurrence tumorale, abaisser la toxicité des médicaments et réguler la fonction immunitaire. De plus, la surface des NP de sélénium peut charger divers motifs de ciblage tumoral (tels que folate, acide hyaluronique et peptide RGD) pour améliorer la capacité de ciblage tumoral. Xia et al. ont rapporté que des NP de sélénium (RGDfC-Se@siARN) ciblées par peptide RGDfC ont une excellente capacité à cibler le cancer cervical HeLa. Pendant ce temps, parce que RGDfC peut se combiner spécifiquement avec l'intégrine αvβ3 qui est hautement exprimée par une variété de cellules tumorales, les NP RGDfC-Se@siARN peuvent être réutilisées pour la délivrance ciblée de médicaments pour une variété de tumeurs. En termes de structure, les RGDfC-SeNP avec charge positive peuvent emballer étroitement le siARN chargé négativement par leur interaction électrostatique. Par des expériences animales, les NP RGDfC-Se@siARN montrent la capacité d'entrer efficacement dans les cellules tumorales par endocytose associée à la clathrine. Dans les cellules tumorales, elles peuvent libérer rapidement le siARN et silencer efficacement les gènes connexes et promouvoir la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) pour inhiber la prolifération des cellules tumorales et promouvoir l'apoptose des cellules tumorales. De plus, de multiples SeNP ont démontré une excellente sécurité biologique et aucun dommage toxique évident au foie, rein, cœur, poumon, rate et autres organes majeurs de souris.

Actuellement, bien qu'il y ait de nombreuses NP utilisées dans la délivrance ciblée de médicaments, la plupart des applications restent encore au stade d'expériences cellulaires ou animales, manquant de soutien d'application clinique puissant. De plus, de nombreuses NP sont administrées par voie intratumorale, ce qui limite la portée des NP applicables aux tumeurs et manque d'outils spéciaux de délivrance de médicaments NP et d'autres méthodes de délivrance.

Par conséquent, explorer une meilleure voie d'administration des NP peut être une direction pour la recherche future des NP de délivrance ciblée de médicaments. Selon les revues académiques existantes, l'administration par voie vasculaire interventionnelle peut être une voie faisable. Dans l'hypothèse, d'abord localiser la position du vaisseau nourricier de la tumeur avec l'aide de l'imagerie, puis utiliser un fil guide pour introduire les NP directement dans le vaisseau nourricier de la tumeur et contrôler le mouvement des NP dans une petite gamme en appliquant un champ magnétique simultanément. Ainsi les NP peuvent être fixées à la position appropriée sans être influencées par le flux sanguin dans le vaisseau. Sinon, les NP ciblées pour la délivrance de médicaments n'ont que certaines limitations. Les NP de ciblage affecteront la distribution systémique des médicaments chimiothérapeutiques et réduiront l'effet de la chimiothérapie sur les cellules tumorales libres et les micrométastases. Si elles sont équipées de médicaments ciblés, l'effet de ciblage tend à être amplifié alors que l'amélioration n'est pas évidente basée sur les études existantes. De plus, les médicaments anti-tumoraux sont peu susceptibles d'éliminer toutes les cellules souches tumorales par eux-mêmes. Néanmoins, la thérapie physique basée sur les caractéristiques physiques des NP tend à être plus efficace contre les cellules souches tumorales. Par conséquent, les NP vecteurs de médicaments ciblés multifonctionnels tendent à être conseillés dans le futur, tels que cryochirurgie, thérapie photothermique (PTT) et thérapie photodynamique (PDT) etc., pour former des NP multifonctionnelles pour le traitement tumoral.

Nanoparticules pour la Cryochirurgie

La cryochirurgie, technique de destruction du tissu tumoral par congélation, a les avantages de faible invasivité, faible coût, moins de saignements peropératoires et moins de complications postopératoires, mais il y a encore des inconvénients tels qu'efficacité de congélation insuffisante et dommages de congélation aux tissus environnants. Bien que des agents protecteurs tels que la protéine antigel (AFP-1) aient été utilisés pour assister l'ablation par le froid, l'effet n'est toujours pas idéal. Avec le développement de la nanotechnologie, le concept de nano-cryochirurgie a été proposé. Le mécanisme de base de la nano-cryochirurgie est d'introduire des NP avec des propriétés physiques ou chimiques spécifiques dans les tissus tumoraux. En utilisant les propriétés des NP, non seulement l'efficacité et l'efficience de la congélation peuvent être améliorées, mais l'ajustement de la gamme et la direction de formation de la boule de glace peuvent aussi être contrôlés. Ainsi, la nano-cryochirurgie est capable de tuer le tissu tumoral et d'empêcher le tissu sain environnant d'être gelé simultanément. Les avantages de la nano-cryochirurgie sont montrés Figure 5.

En cryochirurgie, la formation de glace intracellulaire est la clé du dommage des cellules tumorales. Pendant ce temps, la recherche prouve que les NP peuvent induire efficacement la formation de glace intracellulaire. Les NP comme particules externes peuvent induire une nuclétion hétérogène. Des études ont trouvé que les tissus enrichis en NP gèlent plus vite que les tissus conventionnels et sont plus enclins à la nuclétion hétérogène. Sous les mêmes conditions de congélation, la formation de glace du tissu avec NP est plus facile, indiquant que les NP peuvent augmenter significativement la vitesse et la probabilité de formation de glace dans les cellules, ce qui peut tuer les cellules tumorales plus efficacement. En outre, les NP avec oxyde métallique amélioreront significativement la conductivité thermique dans le tissu tumoral. Par exemple, Liu et Deng ont comparé la courbe de réponse de température de tissus porcins avec et sans NP. Ils ont trouvé que les tissus contenant des NP se refroidissaient rapidement, et la température la plus basse pouvait atteindre -115 °C, bien plus basse que celle du groupe témoin sans NP.

Puisque les tumeurs sont généralement de forme irrégulière, les cristaux de glace produits par la cryochirurgie traditionnelle tendent à ne pas couvrir tout le tissu tumoral. Comparée à la cryochirurgie traditionnelle, la nano-cryochirurgie peut régler le problème facilement. Parce que les NP peuvent pénétrer dans le fluide intracellulaire et ont de bonnes propriétés physiques comme la conductivité thermique, il est possible de contrôler la direction de croissance et la direction de la boule de glace par la distribution des NP.

En cryochirurgie, une congélation insuffisante peut ne pas détruire complètement le tissu tumoral, et une congélation excessive peut endommager le tissu sain adjacent. Surtout quand la tumeur est en contact étroit avec des organes fragiles, sa position est profonde, ou sa forme est irrégulière, le dommage au tissu sain peut être particulièrement grave. Ces dernières années, les matériaux à changement de phase (MCP) faits de NP ont démontré un excellent potentiel protecteur pour les tissus sains environnants pendant la cryochirurgie. Par exemple, Lv et al. ont microencapsulé des NP de changement de phase avec grande chaleur latente et faible conductivité thermique à travers des liposomes, et avant la cryochirurgie, injecté des NP de changement de phase microencapsulées dans les tissus sains autour de la tumeur et ont trouvé qu'ils évitaient les dommages de basse température au tissu sain.

Bien que les NP aient été largement utilisées en cryochirurgie, il y a encore une série de déficiences. Premièrement, il est encore incapable de contrôler les NP in vitro, ce qui résulte en une distribution inégale des NP dans le tissu tumoral et une fonction attendue insatisfaisante. Deuxièmement, bien qu'il y ait une variété de nanoparticules magnétiques, l'effet réel du contrôle in vitro des NP par champ magnétique n'est toujours pas idéal. En outre, la nano-cryochirurgie manque de recherche expérimentale clinique, et de nombreuses NP sont encore au stade laboratoire.

L'application des NP en ablation par le froid peut être généralement divisée en deux types : effet synergique et effet protecteur, qui sont différents en termes d'exigences de conception des NP et de distribution in vivo. Dans le futur, la nano-cryochirurgie peut être assistée par une variété de NP, viz, les NP synergiques sont distribuées à l'intérieur de la tumeur tandis que les NP protectrices sont distribuées autour de la tumeur. En outre, de nombreux dispositifs de nano-positionnement, tels que le gabarit coplanaire imprimé en 3D à conception de ponction (3DPCT) actuellement utilisé pour le positionnement tumoral avant l'implantation de particules radioactives peut être utilisé en cryochirurgie. Avant la cryochirurgie, les NP protectrices peuvent être ponctionnées et injectées autour de la tumeur pour protéger le tissu sain environnant par gabarit coplanaire imprimé en 3D (3DPCT) et guidance TDM. Les NP sont capables d'assister les boules de glace de cryochirurgie à couvrir le bord irrégulier de la tumeur. Ensuite les NP synergiques seront introduites dans le tissu tumoral à travers le site de ponction d'ablation prédéfini ou l'intervention vasculaire pour effectuer l'ablation par le froid. Cette technique de nano-cryochirurgie peut non seulement surmonter les difficultés de l'ablation par le froid des tumeurs irrégulières mais aussi augmenter l'effet de l'ablation par le froid et réduire le dommage au tissu sain. Cette méthode peut devenir la direction de recherche future de la nano-cryochirurgie. Le Tableau 4 met en évidence quelques exemples récents de NP utilisées en cryochirurgie.

Nanoparticules pour PTT et PDT

Actuellement, la thérapie photothermique (PTT) et la thérapie photodynamique (PDT) basées sur les nanoparticules (NP) ont montré les vertus d'efficacité forte, faible invasion et effets indésirables légers pendant le traitement tumoral (Figure 6). En plus de tuer directement les cellules tumorales, les fragments de cellules tumorales mortes produits par le traitement PDT et PTT peuvent être utilisés comme antigènes potentiels pour déclencher une réponse immunitaire continue, appelée immunothérapie photothermique et photodynamique. Les nanoparticules conçues basées sur le concept de traitement PTT sont un nouveau type de nanomatériaux de conversion lumière-chaleur, qui peuvent convertir l'énergie lumineuse en énergie thermique pour tuer les cellules cancéreuses. Comparées aux matériaux de conversion photothermique traditionnels, les nanoparticules ont de nombreux avantages. Premièrement, les NP peuvent atteindre l'effet d'agrégation ciblée tumorale par modification de surface des particules, ce qui contribue à une capacité d'enrichissement de cible tumorale plus élevée. Deuxièmement, les nanoparticules ont de meilleures capacités d'imagerie que les matériaux photothermiques traditionnels, qui peuvent être positionnées avec précision par TDM, IRM et imagerie photoacoustique. Les nanoparticules ciblées synthétisées par Pan et al. peuvent effectuer PTT sous 0,2 W/cm² NIR pour induire l'apoptose des cellules tumorales en détruisant l'ADN nucléaire des cellules tumorales et en inhibant le processus de réparation de l'ADN. Le Tableau 5 liste quelques exemples récents de NP utilisées en PDT et PTT.

En outre, certaines études ont trouvé que la PTT médiatisée par nanoparticules peut inverser la résistance multidrogues (RMD) tumorale. La surexpression des transporteurs de médicaments, la protéine 1 associée à la résistance multidrogues (MRP1) et la glycoprotéine P (p-gp) sont généralement considérées comme causant la RMD dans diverses tumeurs. Par exemple, des nanoparticules multifonctionnelles déclenchées par lumière conçues par Li et al. peuvent inhiber l'expression de MRP1 en PTT, ce qui inverse conséquemment la résistance aux médicaments des cellules A549R. Wang et al. ont rapporté que les nanoparticules d'or et les nanoparticules à base de carbone peuvent surmonter la résistance à la DOX en promouvant l'expression du trimère du facteur de choc thermique en PTT, inhibant ainsi la génération de p-gp. En plus, la PTT médiatisée par nanoparticules peut aussi augmenter l'efficacité de la chimiothérapie en détruisant l'intégrité des membranes des cellules tumorales.

La PDT est un traitement qui utilise la rétention sélective de substances photosensibilisantes (PS) dans le tissu tumoral sous l'activation de lumière d'excitation à longueur d'onde spécifique et la présence d'oxygène moléculaire pour produire de l'oxygène singulet et d'autres espèces réactives de l'oxygène, ce qui mène à l'apoptose et la nécrose des cellules tumorales. Cependant, les PS traditionnels ont un ciblage tumoral pauvre, une solubilité pauvre et une instabilité, vulnérables à l'environnement interne. Les vecteurs nanoparticules modifiés par des molécules ciblées peuvent non seulement améliorer la stabilité et la biocompatibilité des PS mais aussi délivrer les PS aux cellules cibles, ce qui améliore l'efficacité et réduit les effets indésirables. De plus, certains nanomatériaux courants, comme les nanobâtons d'or, ont d'excellents effets PTT eux-mêmes. Par exemple, Vankayala et al. ont trouvé que l'exposition de nanobâtons d'or à la lumière proche infrarouge (915 nm) était capable d'induire efficacement la génération d'oxygène singulet.

Ces dernières années, le rôle des nanoparticules de conversion ascendante (UC) dans la PDT a attiré beaucoup d'attention. Les NP peuvent convertir l'excitation lumineuse à grande longueur d'onde en plusieurs courtes longueurs d'onde, ce qui permet aux UC de remplacer la lumière d'excitation à courte longueur d'onde dépendante des PS traditionnels par la lumière proche infrarouge à forte capacité de pénétration tissulaire. Par exemple, Li et al. ont développé des nanoparticules de lanthanides à luminescence double bande comme vecteur de PS. Ces NP UC comptent sur la longueur d'onde d'excitation de 808 nm pour réaliser une PDT guidée par imagerie sans affecter les signaux d'imagerie.

Puisque la plupart des matériaux photosensibles utilisés en photothérapie sont des métaux, la biocompatibilité des NP conçues pour les nanomatériaux inorganiques comme les ions métalliques doit encore être améliorée.

La photothérapie médiatisée par NP est maintenant créditée non seulement pour l'efficacité contre la tumeur mais aussi pour le potentiel d'espace interne libre des nanoparticules puisque la thérapie n'utilise que les propriétés physiques du squelette des NP. Par conséquent, les NP sont souvent multifonctionnées par PDT et PTT. Dans le futur, de telles NP peuvent être conçues comme des NP dédiées pour les cellules souches tumorales qui ne sont pas sensibles à la chimiothérapie. Les cellules souches tumorales sont dormantes pendant longtemps et ont une variété de molécules résistantes aux médicaments, donc il est difficile de les tuer par des traitements conventionnels comme la chimiothérapie, alors que la thérapie par la lumière est plus efficace en tuant les cellules souches tumorales physiquement. Dans le futur, la nanothérapie physique peut être utilisée avec de nombreuses autres techniques, telles que les NP multifonctionnelles pour la thérapie photothermique après cryochirurgie. La thérapie médiatisée par NP multifonctionnelles peut donner plein jeu à ses caractéristiques de faibles effets secondaires, forte létalité locale et destruction des cellules souches tumorales. De plus, parce que la nanophysiothérapie a un effet de destruction local et peut efficacement tuer les cellules souches tumorales, elle peut devenir une méthode de traitement pour les petites métastases.

Nanoparticules pour la Radiothérapie

La radiothérapie (RT) est une technique de traitement tumoral qui tue les cellules locales par rayonnement ionisant généré par les rayons et est actuellement un traitement efficace pour de nombreuses tumeurs solides primitives et métastatiques. Les expériences prouvent que la radiothérapie peut efficacement tuer les cellules souches tumorales. Cependant, comment améliorer davantage l'efficacité de la radiothérapie reste un défi sérieux. Ces dernières années, les nanoparticules dans le domaine de la radiothérapie ont démontré de fortes capacités de radiosensibilisation, de délivrance ciblée de médicaments radiosensibilisants et d'amélioration de la guidance d'imagerie. Actuellement, les nanoparticules les plus populaires sont faites de matériaux métalliques à haut Z (numéro atomique), qui se caractérisent par l'inertie chimique et une forte capacité d'absorption de rayonnement. Elles produisent diverses réactions telles que l'effet photoélectrique et l'effet Compton après absorption du rayonnement, libérant ainsi une variété de particules telles que photoélectrons, électrons Compton et électrons Auger. Ces électrons réagissent avec les molécules organiques ou l'eau dans les cellules tumorales pour générer un grand nombre de radicaux libres, menant à une chimiothérapie synergique. Les NP chimiothérapeutiques sensibilisées courantes sont actuellement catégorisées comme métaux précieux, oxydes de fer et semi-conducteurs en termes de matériaux.

Les NP de métaux précieux sont faites de matériaux métalliques à haut numéro atomique tels que or, argent, gadolinium, hafnium, platine, bismuth, etc. Parmi eux, les nanoparticules d'or sont devenues les NP les plus populaires en raison de leur bonne biocompatibilité, stabilité chimique et coefficient d'absorption photoélectrique relativement fort. En 2000, Herold et al. ont découvert la capacité de chimiosensibilisation des nanoparticules d'or dans les rayons X kilovoltage. De nos jours, le mécanisme spécifique de chimiosensibilisation des nanoparticules d'or n'est pas encore clair, et l'opinion dominante croit qu'il dépend de la capacité d'absorption photoélectrique du haut numéro atomique. En plus de cela, il y a des études suggérant que la présence de nanoparticules d'or améliore la chimiosensibilisation de l'ADN au rayonnement, ce qui augmente les dommages à l'ADN induits par le rayonnement ionisant (RI). En même temps, les NP d'or peuvent catalyser le mécanisme de sensibilisation de la radiothérapie tel que la production de radicaux libres. Par exemple, Liu a trouvé que les AuNP pouvaient augmenter significativement la production de radicaux hydroxyles ainsi que l'effet destructeur des rayons X et ions carbone rapides sur les cellules. L'hypothèse du mécanisme de sensibilisation chimiothérapeutique des autres métaux précieux est similaire à celle des nanoparticules d'or. Particulièrement, les NP de platine ont un effet anti-tumorale en raison de leur nature inhérente. Conséquemment, les NP de platine sont attendues pour jouer le rôle de chimiothérapie et radiothérapie simultanément. Cependant, le nombre de rapports de recherche pertinents est insuffisant, et l'effet sensibilisant des NP de platine est aussi discutable. Par exemple, Charest et al. ont rapporté que la formulation liposomale de cisplatine était capable d'augmenter l'absorption de platine par les cellules tumorales, et pouvait améliorer la destruction des cellules glioma F98 par rayons γ en même temps. Au contraire, Jawaid et al. ont rapporté que les NP de platine réduiraient la génération d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) et l'efficacité de la radiothérapie pendant la chimiothérapie.

Les nanoparticules d'oxyde de fer (ION), surtout le fer magnétique superparamagnétique Fe₃O₄, ont montré un grand potentiel dans la radiothérapie tumorale guidée par imagerie car elles sont capables d'améliorer la dose de radiothérapie et l'imagerie IRM, alors que son mécanisme de sensibilisation n'est pas encore clair. Certains études croient que les NP d'oxyde de fer catalysent principalement la génération de ROS par la réaction de Fenton et la réaction Haber-Weiss. Ensuite, les ROS hautement réactifs tueront les tumeurs. D'autres études proposent que le mécanisme dépend de la radiosensibilisation et des effets synergiques des nanoparticules magnétiques. Comme rapporté par Khoei, les NP d'oxyde de fer peuvent améliorer la radiosensibilisation des cellules de cancer de la prostate in vitro. Huang et al. ont souligné que les ION enrobés de dextran croisé (CLION) pouvaient être internalisés par les cellules HeLa et EMT-6 de cancer du sein de souris, ce qui améliore la radiothérapie. Bien que l'effet synergique des NP d'oxyde de fer soit évident, sa sécurité biologique doit encore être améliorée. De nombreuses études ont prouvé que la biocompatibilité et la stabilité chimique des NP d'oxyde de fer sont discutables, et elles ont une certaine toxicité.

Les NP semi-conductrices comme les NP de silice ont aussi été trouvées avoir un effet synergique sur la radiothérapie. Par exemple, Zhang et al. ont utilisé l'analyse par cytométrie de flux et des expériences MTT pour trouver que les NP de silice mésoporeuses peuvent efficacement améliorer la radiothérapie du glioblastome. He et al. ont rapporté le mécanisme d'amélioration radioactive des NP de silice. Il a trouvé que sous irradiation aux rayons X, les nanoparticules de silice pouvaient produire de fins radicaux hydroxyles, qui peuvent efficacement tuer les cellules tumorales.

Actuellement, bien que de nombreuses expériences aient confirmé que les NP étaient capables de sensibiliser la radiothérapie, le mécanisme spécifique de sensibilisation n'est toujours pas clair, ce qui entrave le développement de nouvelles NP sensibilisées. Il y a des doctrines comme la sensibilisation chimiothérapeutique qui promeut la production de radicaux libres. Néanmoins, il manque une relation quantitative entre la quantité de production de radicaux libres, l'intensité du rayonnement et les données physiques des nanoparticules. De plus, la plupart des NP sensibilisées sont faites de métaux à haut numéro atomique. Ces métaux ont de nombreux désavantages dans le corps humain tels que la difficulté d'auto-métabolisme et de biodégradation. Pendant ce temps, l'accumulation à long terme des métaux produira de la toxicité, ce qui limite l'utilisation sûre des NP radiosensibilisées. De plus, comparées aux NP de sensibilisation de radiothérapie, moins d'études se sont concentrées sur les NP qui peuvent prévenir les réactions indésirables de la radiothérapie et protéger les tissus sains. La recherche sur les NP protectrices de radiothérapie est courte en quantités.

Dans le futur, la recherche de matériaux NP qui peuvent être métabolisés par le rein, biométabolisés, biocompatibles, stables en propriétés physico-chimiques et intrinsèquement moins toxiques, ou la recherche de modifications de surface qui peuvent aider le corps à métaboliser les NP peut devenir une direction de recherche pour les NP sensibilisées. De plus, bien qu'il y ait eu de nombreuses études NP sur la multifonctionnalité, à savoir sensibilisation simultanée de radiothérapie et chimiothérapie, il y a encore beaucoup de potentiels dans ce domaine, qui méritent d'être ciblés dans le futur. Le développement de NP protectrices qui peuvent protéger les tissus normaux autour de la radiothérapie et atténuer la mauvaise défense contre la radiothérapie peut aussi devenir une direction de recherche.

Conclusion

Le faible effet curatif, la capacité de ciblage inefficace, divers effets secondaires et risques biologiques potentiels sont quelques-uns des attributs défavorables de la thérapie et du diagnostic conventionnels du cancer. Ces dernières années, la nanotechnologie avancée et la biologie cellulaire moléculaire ont promu les applications des NP dans le domaine du cancer. Non seulement les NP métalliques, mais aussi de nombreux NP lipidiques, d'acides nucléiques et de silicium ont montré une surperformance évidente dans le diagnostic et le traitement du cancer. De plus, la nouvelle génération de NP n'est plus limitée au solo mais aux fonctions multiples. Par exemple, des NP d'acide polylactique-co-glycolique (PLGA) enrobées d'or équipées de bloqueurs PD-1 conçues par Luo et al. peuvent non seulement cibler la délivrance de médicaments mais aussi médier la thérapie PTT. Des NP (Pd@Au)/Fe₃O₄ Spiruline avec doxorubicine créées par Wang et al. ont démontré les fonctions de thérapie photothermique, délivrance de médicaments chimiothérapeutiques et contrôle par champ magnétique dans des expériences cellulaires. Les nanoparticules multifonctionnelles deviendront la tendance de la recherche future.

Actuellement, nous trouvons que la plupart des nanoparticules restent seulement aux stades in vivo et in vitro. Selon cette revue, nous pensons que les raisons suivantes entravent l'application clinique des NP.

1. Manque de voies et méthodes d'injection

La plupart des NP sont injectées dans le corps par ponction ou injection intraveineuse. Par conséquent, le flux sanguin emportera les NP, rendant difficile leur séjour dans la zone cible pendant longtemps, ce qui conduit à seulement quelques NP qui peuvent être internalisées par les cellules tumorales. Les médicaments à faible concentration ne peuvent pas produire l'effet thérapeutique attendu, et les NP à faible concentration affectent aussi les effets de destruction physique de PDT, PTT, cryochirurgie et radiothérapie. À notre avis, la plateforme NP magnétique peut être une solution. Il y a eu de nombreuses expériences in vitro et in vivo qui ont prouvé la faisabilité d'utiliser le champ magnétique tridimensionnel pour contrôler le mouvement des NP contre le flux sanguin. Cependant, comment résoudre l'interférence du corps humain au champ magnétique, comment résoudre l'impact des cellules sanguines en collision avec les NP, et comment contrôler un grand nombre de NP en groupe sont encore en découverte.

2. Difficulté de localisation des NP in vivo

Comparé au corps humain, la taille des NP est trop minuscule. Même si les NP sont chargées de protéines fluorescentes, il est encore difficile pour les équipements d'imagerie conventionnels (TDM, rayons X, IRM) de localiser les NP dans le corps humain en temps réel. Pour relever ce défi, la tomographie photoacoustique computée (PACT) peut être une solution. La tomographie photoacoustique computée (PACT) a atteint une haute résolution spatio-temporelle (résolution dans le plan de 125 µm et acquisition de données à 50 µs par image), une pénétration profonde (pénétration tissulaire de 48 mm in vivo) et des contrastes anatomiques et moléculaires. En raison de ses excellentes performances, PACT a un grand potentiel dans l'imagerie de localisation des NP in vivo. Le système microrobotique guidé par PACT conçu par Wu et al. a réalisé une propulsion contrôlée et une rétention prolongée de cargaison in vivo de NP avec un diamètre de 50 µm. Bien que la résolution actuelle et la pénétration profonde de PACT soient encore insuffisantes, elle est supérieure aux équipements d'imagerie conventionnels (TDM, rayons X, IRM) en termes de positionnement d'imagerie des NP.

3. Difficulté de dégradation dans le corps humain

Bien que les NP soient faites de matériaux à haute biosécurité, il y a encore un risque de dommages au foie, rein et autres organes si elles restent dans le corps pendant longtemps et ne peuvent pas être dégradées ou excrétées. L'utilisation de matériaux qui se désintègrent après irradiation par lumière proche infrarouge pour fabriquer des NP peut être une solution à ce problème. Récemment, de plus en plus de NP ont été produites par ces matériaux. De telles NP médient la PTT tout en chargeant des médicaments, pendant ce temps, les substances produites par la désintégration des NP peuvent être rapidement métabolisées par le corps humain. En outre, l'utilisation de matériaux plus biocompatibles et dégradables pour la préparation des nanoparticules est aussi une solution. Par exemple, la surface du chitosane est chargée positivement et peut être décomposée par la flore colique, ce qui facilite l'interaction avec des tissus spécifiques et peut être métabolisée par le corps. La biocompatibilité et la dégradabilité du chitosane ont été prouvées comme non toxiques à des concentrations de médicaments appropriées.

4. Difficulté d'éviter le système phagocytaire mononucléaire (SPM)

Dans les biofluides, les NP adsorberont des protéines pour former une couche de couronne appelée « couronne protéique » dans un sens large donnant une identité biologique aux NP et modifiant leurs caractères biologiques, ce qui attirera le SPM surtout les macrophages à internaliser les NP. Pour éviter d'être internalisées par le SPM, divers revêtements polymères tels que polyéther, polybétaïne (PB) et polyol ont été investigués pour recouvrir les NP. Par exemple, les NP greffées de polyglycérol sont capables d'échapper à l'absorption par les macrophages en réduisant l'adsorption protéique. En outre, il y a deux types de macrophages associés aux tumeurs (TAM), M1 et M2. Les macrophages M1 inhibent la croissance tumorale tandis que les macrophages M2 la promeuvent. Par conséquent, ne plus éviter les macrophages, mais concevoir des NP ciblées par macrophages, en régulant la fonction des macrophages, et même en utilisant les macrophages comme nouveaux vecteurs de médicaments pour exercer des effets anti-tumoraux peut devenir une nouvelle solution. Actuellement, les stratégies de conception communes pour de telles NP incluent l'inhibition du recrutement des macrophages, l'appauvrissement des TAM, la reprogrammation des TAM et le blocage de la voie CD47-SIRPα. Parmi elles, suivant le concept de conception de reprogrammation ou blocage de la voie CD47-SIRPα, les NP qui repolarisent les macrophages M2 en type M1 ont fait une percée dans les expériences in vivo.

En considérant les difficultés ci-dessus et en référence aux recherches avancées, nous proposons une nouvelle conception possible de NP. Le squelette des NP est fait de matériau pyrolytique (spiruline, exosomes, etc.). Ensuite, des matériaux photothermiques (Au, Pd, etc.) sont déposés sur le squelette des NP par plaquage chimique. Après cela, l'oxyde de fer superparamagnétique sera chargé sur la surface des NP par la méthode sol-gel. Ensuite, des polymères appropriés (polybétaïne, polyglycérol, etc.) recouvriront les NP. Finalement, le médicament (comme doxorubicine) sera chargé sur les NP. Ensuite, sous la guidance de PACT, les NP seront injectées en amont du vaisseau nourricier de la tumeur, et la tumeur sera irradiée par NIR. En même temps, un contrôle par champ magnétique tridimensionnel est donné pour maximiser l'accumulation des NP au site tumoral. À travers cette conception, un grand nombre de NP s'accumuleront au site tumoral pour assurer la concentration du médicament et l'effet PTT. En même temps, la plupart des NP seront décomposées au site tumoral, et seulement un petit nombre de NP circuleront dans le corps.

De nos jours, la thérapie anti-tumorale avec les NP comme corps principal est encore au stade exploratoire, et les technologies et équipements connexes doivent être inventés, donc il est peu probable qu'elle soit utilisée cliniquement à court terme. Cependant, les NP peuvent changer une partie de la fonction ou de la structure de nombreuses technologies actuelles. La mise à niveau des technologies actuelles est attendue pour être appliquée en clinique rapidement, ce qui contribue à améliorer le diagnostic et le traitement des tumeurs en conséquence. Par exemple, les NP peuvent aider à développer des dispositifs électrochimiques basés sur l'interaction entre ions et polymères conducteurs, tels que transistors électrochimiques organiques (OFET), transistors à effet de champ à grille d'électrolyte (FET), transistors à effet de champ à ailette (FinFET), transistors à effet de champ à tunnel (TFET), laboratoires sur puce électrochimiques (LOC). Ces dispositifs électrochimiques sont largement utilisés dans divers équipements de test et diagnostic tumoral. L'utilisation des NP peut aider à améliorer la précision de l'équipement et réduire le temps de détection. De nombreuses études indiquent que les équipements médicaux utilisant des composants électroniques mis à niveau par NP ont été appliqués cliniquement.

Basé sur les preuves citées ci-dessus, la recherche future des NP peut non seulement se concentrer sur les NP elles-mêmes mais aussi considérer une plateforme d'administration et d'évaluation d'efficacité faisable. De plus, la plateforme doit être capable de surveiller l'immunotoxicité, la toxicité à long terme et la neurotoxicité des NP. À mesure que la nanotechnologie se développe, si ces problèmes étaient résolus, les NP seraient une approche idéale pour améliorer la thérapie et le diagnostic du cancer.