Nouvelles pistes pour les thérapies liées aux nanoparticules

Contexte

Au cours de la dernière décennie, l'explosion de la recherche sur l'administration de médicaments liés aux nanoparticules a dépassé celle de la thérapie génique et de la recherche sur la thérapie à base de cellules souches embryonnaires humaines. Comme pour la thérapie génique et la recherche sur les cellules souches embryonnaires, l'objectif principal de la recherche sur les nanoparticules est un remède contre le cancer et l'optimisme pour d'autres maladies. L'effet d'amélioration de la perméabilité et de la rétention (EPR) est considéré comme le mécanisme majeur de la thérapie liée aux nanoparticules dans le cancer [1]. Cependant, une étude récente menée par Wilhelm et al. sert de reproche sévère à l'efficacité de ce mécanisme. Cette méta-analyse examine la recherche sur les nanoparticules au cours de la dernière décennie et révèle que seule une médiane de 0,7% des doses injectées de nanoparticules ont atteint passivement les tumeurs cibles, un pourcentage trop faible pour avoir un effet pharmacologique significatif après avoir été traduit en une dose équivalente chez l'homme [2] . En effet, cela se reflète dans le nombre relativement peu élevé de thérapies à base de nanoparticules approuvées pour le marché par la Food and Drug Administration [3]. De plus, les nanothérapies approuvées bien connues, telles qu'Abraxane et Doxil, ne fournissent pas d'indice thérapeutique ou de diagnostic amélioré. Au contraire, ils ont un profil toxicologique amélioré par rapport à leur forme de médicament « nue » [2, 4]. L'analyse dosimétrique de Wilhelm et al. démontre que la traduction de la thérapie par nanoparticules pour les tumeurs nécessite une meilleure compréhension des interactions de base des nanoparticules, et un plan de recherche sur 30 ans proposé [2] indique que nous devons repenser les orientations de la recherche sur la thérapie liée aux nanoparticules.

En plus des plans à long terme visant à explorer systématiquement les mécanismes et les méthodologies susceptibles d'améliorer la compréhension fondamentale des nanotechnologies, par exemple, les stratégies de ciblage actif avec des peptides, des anticorps ou d'autres types de ligands qui ciblent spécifiquement certains types de cellules cancéreuses, de nouvelles pistes pour traduire les thérapies potentielles liées aux nanoparticules en pratique clinique sont nécessaires. Nous devrions sortir des sentiers battus pour convertir les limites de l'administration de nanoparticules en avantage thérapeutique ; viser des cibles thérapeutiques autres que le cancer; développer l'administration systémique de traitements pour la septicémie, la défaillance d'organes, les troubles métaboliques, les maladies du sang et les maladies immunitaires et auto-immunes ; et développer l'administration locale de thérapies à base de nanoparticules aux organes cibles in vivo (à l'intérieur du corps) ou ex vivo (à l'extérieur du corps) (Fig. 1).

De nouvelles voies pour les thérapies liées aux nanoparticules. L'application potentielle des formulations de nanomédicaments pour les situations cliniques repose moins sur les effets passifs améliorés de perméabilité et de rétention (EPR)

Convertir les limites de l'administration de nanoparticules en avantages thérapeutiques

La principale cause de l'administration inefficace, et donc de la traduction des nanothérapies, est la capture de la grande majorité des nanoparticules par le système phagocytaire mononucléaire (SMP). Le MPS est composé de monocytes et de macrophages principalement situés dans le foie, la rate et les poumons, qui capturent sélectivement des particules de taille nanométrique pour réguler l'homéostasie et l'immunité microbienne. Les nanoparticules sont efficacement séquestrées dans ces populations cellulaires et s'accumulent dans ces organes dans des proportions variables en fonction de la taille, de la forme et de la modification de surface des nanoparticules. Des tentatives ont été faites pour surmonter ces défis, par exemple, en stabilisant les particules de manière stérique plutôt qu'électrostatiquement [5], en conjuguant le(s) composant(s) « soi » à la surface des nanoparticules [6] et en revêtant les nanoparticules de membranes cellulaires extraites de globules rouges ou leucocytes [7]. Malgré ces développements, il reste un manque de compréhension concernant les interactions chimiques précises entre les nanoparticules et les cellules et l'architecture des organes du MPS.

Cependant, si nous recadrons nos objectifs thérapeutiques pour les maladies qui affectent les principaux organes de la MPS, tels que le foie, la rate et les poumons, l'accumulation de nanoparticules dans ces organes peut améliorer l'administration et l'efficacité thérapeutique des médicaments conjugués aux nanoparticules. Des traitements thérapeutiques de l'inflammation et de la fibrose hépatiques par nanomédecine avec des stratégies de ciblage spécifiques aux cellules ont été proposés [8]. De plus, pour les médicaments qui n'ont peut-être pas besoin d'entrer dans les cellules ou les médicaments qui ont des effets étendus sur plusieurs types de cellules, des concentrations tissulaires enrichies pourraient être bénéfiques. Par conséquent, d'autres maladies du foie et de la rate, telles que l'hépatite, le carcinome hépatique, la stéatose hépatique ou la splénomégalie causées par la leucémie, le lymphome ou le SIDA, pourraient également être des cibles de la nanomédecine. Un groupe attrayant de maladies affectant les cellules de la MPS sont les maladies génétiquement héréditaires et graves du stockage lysosomal et les maladies du stockage du glycogène, qui peuvent être des cibles attrayantes pour les sociétés pharmaceutiques, car ce sont des maladies rares et les traitements peuvent acquérir des statuts de médicaments orphelins lucratifs.

Changer les cibles :application de la thérapie par nanoparticules pour les maladies systémiques

Une revue systématique des essais cliniques sur les nanoparticules démontre que la majorité de la recherche biomédicale sur les nanoparticules et de la réflexion conceptuelle se déroule dans le contexte du traitement des tumeurs [9]. Un traitement efficace des tumeurs nécessite une rétention à long terme des médicaments transportés par les nanoparticules dans le tissu tumoral, ce qui est gravement entravé par le MPS. Au lieu de se concentrer sur le cancer, les nanotechnologues devraient collaborer avec les cliniciens pour développer de nouvelles thérapies ciblant les maladies systémiques, qui ne reposent pas sur la RPE.

De nombreuses maladies infectieuses, virales, bactériennes et fongiques, sont systémiques. Même si des médicaments antibiotiques, antiviraux et antifongiques sont disponibles, les réponses inflammatoires systémiques, le choc septique et le syndrome de dysfonctionnement multi-organique mettent la vie en danger. Le syndrome de dysfonction multiviscérale peut également être induit par un traumatisme, une brûlure, un choc hémorragique/réanimation, une intervention chirurgicale majeure, etc. Hormis le maintien de la vie, il n'existe pas de thérapie clinique spécifique. Expérimentalement, de nombreux médicaments se sont révélés efficaces dans des modèles animaux; Cependant, pour les rendre disponibles en clinique, la nanotechnologie est nécessaire pour améliorer l'administration des médicaments. Des tentatives pour fabriquer des formules injectables par voie intraveineuse pour les médicaments hydrophobes ont été entreprises [10, 11]. Les nanoparticules d'or ont été utilisées comme vecteurs pour délivrer des médicaments peptidiques qui ciblent les récepteurs de type Toll ou bloquent les voies de transduction du signal intracellulaire des réponses inflammatoires excessives [12, 13]. La thérapie basée sur les nanoparticules pourrait ouvrir une nouvelle voie dans cette ligne de recherche.

D'autres maladies systémiques peuvent également bénéficier des thérapies liées aux nanoparticules. L'administration de médicaments antidiabétiques à base de nanoparticules a été développée [14]. Les nanoparticules fonctionnalisées ont été envisagées dans les traitements de la goutte [15]. D'autres troubles métaboliques, tels que l'hypercholestérolémie, peuvent également bénéficier de la nanomédecine.

En hématologie, en bloquant l'efflux de médicaments, les nanotechnologies peuvent contrer la résistance multiple aux médicaments dans la leucémie [16]; La nanoparticule d'or a été utilisée comme nanosupport pour les médicaments anti-leucémiques [17]. Les nanoparticules peuvent être conçues pour être procoagulantes ou pour transporter des facteurs d'initiation de la coagulation afin de traiter les troubles de la coagulation sanguine. Ils peuvent également être conçus pour être anticoagulants ou pour transporter des médicaments anticoagulants [18, 19]. Les agents thrombolytiques à base de nanoparticules peuvent améliorer l'élimination des caillots [16].

Les nanoparticules peuvent également être utilisées pour le traitement des troubles immunitaires et auto-immuns. La capture de nanoparticules par les cellules MPS peut être utilisée comme stratégie de ciblage des cellules immunitaires innées, telles que les macrophages, les cellules dendritiques et les neutrophiles, pour traiter les maladies inflammatoires et les maladies auto-immunes, telles que les maladies inflammatoires de l'intestin, le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde [20, 21]. L'immunothérapie allergénique spécifique est une thérapie axée sur la cause de l'asthme allergique et de la rhinoconjonctivite. L'encapsulation d'allergènes ou de vaccins à ADN dans des nanostructures peut réduire leur dégradation, améliorer la concentration locale et l'administration ciblée, et empêcher la reconnaissance des allergènes par les anticorps [22]. Les nanoparticules synthétiques jouent un rôle important dans la conception et le développement de vaccins [23].

Pour de nombreuses maladies systémiques, plusieurs systèmes organiques et plusieurs types de cellules sont impliqués. Par exemple, des réponses inflammatoires excessives et différents types de mort cellulaire sont observés dans de nombreuses maladies systémiques. L'utilisation de thérapies larges qui ont des effets bénéfiques dans plusieurs types de cellules pourrait être avantageuse. Dans ces contextes, les nanoparticules sont utilisées comme plate-forme d'administration pour améliorer la solubilité des médicaments hydrophobes, permettre l'administration de médicaments peptidiques dans les cellules, réduire la toxicité des médicaments et prolonger la rétention des médicaments. De plus, les nanoparticules peuvent être fonctionnalisées pour améliorer les effets thérapeutiques [21].

Distribution locale de thérapies par nanoparticules aux organes ciblés in vivo

Le concept d'administration de médicaments à des zones spécifiques du corps n'est pas une idée nouvelle :des gouttes intraoculaires et auriculaires, des timbres cutanés et l'inhalation de médicaments en aérosol sont tous utilisés pour obtenir une concentration de médicament plus élevée dans leurs zones de traitement. Cependant, la manière d'appliquer la nanotechnologie pour améliorer la livraison locale devrait être davantage prise en considération. La nanotechnologie pourrait être utilisée pour modifier et améliorer davantage l'administration locale de médicaments in vivo [16]. Par exemple, un composé hydrophobe, PP2 (inhibiteur de la protéine tyrosine kinase Src) a été incorporé dans une nanoformulation utilisant des peptides d'auto-assemblage et des acides aminés pour améliorer l'administration intra-trachéale et réduire les lésions pulmonaires aiguës [10].

En plus du poumon, l'estomac, le rectum et la vessie sont des cibles relativement faciles pour l'administration locale de médicaments. L'accès gastrique via des sondes nasogastriques ou des sondes de gastrostomie fournit une voie pour le soutien nutritionnel et l'administration de médicaments [24]. Le lavement a été utilisé pour l'administration topique de médicaments dans le rectum, pour le traitement des maladies inflammatoires de l'intestin, de la colite ulcéreuse et d'autres maladies, ce qui évite que le médicament ne traverse tout le tractus gastro-intestinal [25]. L'instillation intravésicale de médicaments a été utilisée pour traiter le cancer superficiel de la vessie [26], le syndrome douloureux de la vessie et les infections récurrentes des voies urinaires [27], ainsi que d'autres maladies. Les médicaments à base de nanoparticules peuvent être délivrés grâce à ces techniques.

Avec le développement de la chirurgie mini-invasive, davantage d'organes internes peuvent être atteints pour une thérapie locale. Par exemple, la capacité des nanoparticules à pénétrer et/ou à retenir dans l'articulation enflammée après administration intra-articulaire a été bénéfique pour améliorer le traitement de la polyarthrite rhumatoïde tout en réduisant l'exposition systémique à des médicaments potentiellement toxiques [28]. Les nanoparticules peuvent stabiliser et transporter des biomatériaux à travers la membrane de la fenêtre ronde dans l'oreille interne, qui a été développée pour le traitement de la perte auditive neurosensorielle [29].

Distribution locale de thérapies par nanoparticules à des organes ciblés Ex Vivo

En transplantation pulmonaire, le développement du système de perfusion pulmonaire ex vivo (EVLP) permet d'évaluer la fonction des poumons du donneur. Les poumons du donneur conservés à basse température sont progressivement réchauffés à la température du corps, ventilés et perfusés pour une évaluation fonctionnelle. Cela a augmenté le nombre de greffes pulmonaires de qualité satisfaisante [30]. De plus, la technique EVLP fournit une plate-forme pour la réparation d'organes [31]. De multiples thérapies, y compris des médicaments, une thérapie génique anti-inflammatoire interleukine-10, des antibiotiques et des cellules stromales mésenchymateuses, ont été testées pour leur efficacité dans l'EVLP [32,33,34,35]. L'EVLP est idéal pour l'administration efficace d'une thérapie liée aux nanoparticules. Dans le poumon isolé, la posologie des agents thérapeutiques peut être considérablement réduite. En l'absence du foie, de la rate et des reins, la perte de nanoparticules à travers ces organes est éliminée. En utilisant EVLP comme plate-forme, les effets thérapeutiques peuvent être testés sans risque pour les patients. Seuls les poumons du donneur qui répondent aux critères cliniques seront utilisés pour la transplantation. De plus, des études pilotes pour la perfusion d'organes ex vivo sont actuellement en cours de développement pour la transplantation rénale [36], cardiaque [37] et hépatique [38]. Certaines premières preuves du succès possible de telles stratégies proviennent d'une étude récente, où une petite nanoparticule d'ARN interférente a été délivrée à des allogreffes artérielles humaines lors d'une perfusion ex vivo et a réussi à renverser le CMH de classe II lorsqu'elle a été transplantée chez des souris immunodéficientes [39]. De plus, la perfusion d'organes ex vivo peut être utilisée comme modèle pour étudier comment les nanomatériaux sont traités dans des organes spécifiques dans un environnement simplifié. Cela nous aidera à comprendre la pharmacodynamique des thérapies à base de nanoparticules in vivo et à améliorer encore l'administration des médicaments. Les systèmes de perfusion d'organes ex vivo offrent des opportunités uniques de tester l'efficacité de traitements sur des organes humains avant d'être utilisés chez des patients. Ces traitements sont invasifs et techniquement exigeants; ainsi, les collaborations entre nanoscientifiques et équipes chirurgicales sont fortement encouragées. Les approches interdisciplinaires transformeront la recherche en nanotechnologie, ainsi que la recherche translationnelle en transplantation d'organes.

Distribution locale de thérapies à base de nanoparticules aux organes ciblés in vivo :retour aux cancers

Récemment, un système de perfusion pulmonaire in vivo a été développé sur la base du succès de l'EVLP. Après l'élimination des tumeurs plus grosses et détectables, les médicaments de chimiothérapie à haute dose sont administrés uniquement aux poumons via ce système de perfusion pour traiter les cellules métastatiques migrées d'autres organes dans les poumons, évitant ainsi les effets secondaires systémiques des médicaments de chimiothérapie sur d'autres organes [40]. Des thérapies anticancéreuses à base de nanoparticules peuvent être administrées à l'aide de ce système pour réduire davantage la toxicité de la chimiothérapie pour les poumons, tout en évitant la perte de dose de nanoparticules dans le foie, la rate et les reins.

Il est à noter que la chimiothérapie par perfusion de membre isolé pour le mélanome [41] et la perfusion hépatique isolée ont été développées pour les patients cancéreux présentant des métastases hépatiques [42, 43]. Ces procédures ne sont pas sans risques; les protocoles sont complexes et impliquent des équipes chirurgicales bien formées et un équipement spécialisé. Cependant, comme ces systèmes isolent avec succès l'administration de médicaments et échappent ainsi au MPS, ces systèmes représentent une méthode d'exploration fondamentale des nanoparticules et une voie de traduction immédiate vers la clinique. Ces stratégies d'administration locale, in vivo ou ex vivo, peuvent également aider à réduire la toxicité normalement associée à l'administration systémique de nanoparticules [44]. Il convient de souligner que de nombreuses métastases des cellules tumorales pourraient affecter plusieurs organes; le ciblage actif est une meilleure option dans ces conditions, en particulier lorsque les tumeurs métastatiques sont trop petites pour être détectées pour le moment.

En résumé, les suggestions de Wilhelm et al. se réengager dans des études fondamentales conduira sans aucun doute à d'énormes développements positifs à l'avenir. Cependant, un pas en arrière n'est jamais fait avec enthousiasme, et lorsqu'il existe des voies plus directes vers la traduction grâce aux nouvelles technologies, il est primordial que nous poursuivions ces voies, translationnelles et fondamentales, en parallèle.

Abréviations

EPR :

Perméabilité et rétention améliorées

EVLP :

Perfusion pulmonaire ex vivo

MPS :

Système phagocytaire mononucléaire