Démêler les origines du SARS-CoV-2 : Une perspective génomique

La pandémie de COVID-19 reste une menace formidable pour la santé publique mondiale et a perturbé les économies dans le monde entier. Le SARS-CoV-2, le virus responsable de l'épidémie, n'est pas une souche grippale typique ; il cible à la fois les voies respiratoires supérieures et inférieures, altérant les processus respiratoires essentiels et causant une mortalité significative. Au 6 avril 2020, Worldometer rapportait 1 337 166 cas confirmés et 74 176 décès dans le monde.

L'analyse du génome du SARS-CoV-2 fournit des insights critiques sur l'origine du virus, informe le développement diagnostique et guide l'innovation thérapeutique pour réduire la perte de vie.

Comprendre le génome du SARS-CoV-2

Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN simple brin avec un génome de près de 30 kilobases et 12 cadres de lecture ouverts putatifs. Des chercheurs chinois ont séquencé le génome pour la première fois en décembre 2019, et de multiples équipes ont depuis publié des séquences complètes, maintenant disponibles publiquement dans GenBank et la Base de Données Coronavirus.

Origine du virus SARS-CoV-2

Les théories du complot surgissent souvent pendant les épidémies, favorisant les préjugés contre les nations, cultures et communautés. Une approche rigoureuse, basée sur les preuves, est essentielle pour contrer la désinformation. Les analyses génomiques montrent sans équivoque que le SARS-CoV-2 a évolué naturellement et n'est pas un construct de laboratoire.^1,2 Plus de 100 souches échantillonnées dans le monde sont identiques à plus de 99,5 % au niveau nucléotidique, indiquant une mutation régionale minimale et une transmissibilité élevée.

Les coronavirus précédents — SARS-CoV (2002, Chine) et MERS-CoV (2012, Arabie Saoudite) — ont été tracés aux chauves-souris. Le séquençage du coronavirus de chauve-souris RaTG13 a révélé une identité de 96,2 % avec le SARS-CoV-2, confirmant une origine zoonotique. De plus, une similarité génomique de 91 % avec le coronavirus de pangolin malais suggère que les pangolins ont pu servir d'hôte intermédiaire. Les pangolins, prisés en Asie pour la médecine traditionnelle et comme mets délicats, sont le mammifère le plus trafiqué au monde.

Le SARS-CoV-2 diffère des autres coronavirus en possédant 88 % ou moins d'identité de séquence. Les analyses phylogénétiques placent le SARS-CoV-2, RaTG13 et le CoV de pangolin au sein d'un nouveau clade de beta-coronavirus, comme illustré ci-dessous.

Comment le coronavirus pénètre-t-il dans l'hôte ?

La protéine de pointe (S) est une machine moléculaire multifonctionnelle composée de deux sous-unités, S1 et S2. S1 se lie au récepteur hôte, tandis que S2 médie la fusion membranaire. Le domaine de liaison au récepteur (RBD), long de 193 acides aminés, s'attache au récepteur humain ACE2 — exprimé sur les cellules pulmonaires, artérielles, cardiaques, rénales et intestinales. L'ACE2 régule normalement la pression artérielle en convertissant l'angiotensine II en angiotensine 1-7 mais sert également de point d'entrée viral.

Le CoV de pangolin et le SARS-CoV-2 partagent des séquences RBD hautement conservées, incluant des résidus de liaison clés identiques (LFQSNY). En contraste, le RBD du SARS-CoV-2 de chauve-souris diffère à 17 résidus, incluant cinq sites de liaison critiques, suggérant une interaction ACE2 limitée sans confirmation expérimentale.

La protéine de pointe contient également un site de clivage furine à la frontière S1/S2, noté PRRARSV, qui est reconnu par la protéase FURINE de l'hôte. L'acquisition de ce motif peut représenter un événement « gain-de-fonction » qui a permis au virus d'infecter efficacement les cellules humaines. Cibler ce site de clivage pourrait offrir une stratégie thérapeutique pour bloquer l'entrée virale.

Dans l'ensemble, le RBD optimisé de la protéine de pointe, le motif de clivage furine et l'affinité forte pour l'ACE2 suggèrent une sélection naturelle et des événements de recombinaison entre coronavirus de chauve-souris et de pangolin. Ces découvertes soutiennent une origine zoonotique générée par recombinaison naturelle plutôt que manipulation en laboratoire.

Donneur immédiat du SARS-CoV-2 aux humains

Le génome du SARS-CoV-2 présente une mosaïque de séquences de chauve-souris RaTG13 et de CoV de pangolin, cohérente avec la recombinaison. Identifier l'hôte intermédiaire précis — qu'il s'agisse d'une autre espèce de pangolin ou d'une espèce sauvage différente présente sur le marché aux fruits de mer de Wuhan — reste une question ouverte. Clarifier l'origine est crucial pour prévenir de futurs événements de débordement et pandémies mondiales.

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