Nanoparticules magnétiques fonctionnalisées pour les applications biomédicales, d'administration de médicaments et d'imagerie

Introduction

Les nanomatériaux métalliques représentent une porte d'entrée importante pour l'avenir de la médecine. Bien qu'il y ait encore beaucoup d'inconnues sur la sécurité à long terme des nanoparticules métalliques en médecine [1], ces particules ont déjà trouvé leur place dans diverses applications biomédicales telles que l'imagerie site-specific in vivo [2,3,4], la détection du cancer [5, 6], traitement du cancer [7,8,9,10], traitement des maladies neurodégénératives [11,12,13], traitement du VIH/SIDA [14,15,16], traitement des maladies oculaires [17,18,19 ] et le traitement des maladies respiratoires [20, 21]. La figure 1 présente une gamme d'utilisations actuelles des nanoparticules en médecine. Malgré les progrès récents de la nanomédecine, il existe encore de nombreux obstacles sur la voie de la nanothérapie, comme il peut être difficile d'obtenir une voie de synthèse qui produit des résultats facilement reproductibles, avec de nombreuses méthodes de synthèse de nanoparticules produisant une gamme dans les deux tailles [22 ,23,24] et la forme [25,26,27,28] des nanoparticules et/ou ne produisent pas les nanomatériaux en quantité suffisante pour le rendre économiquement viable [29]. Un autre facteur clé est qu'il est relativement inconnu quant à la toxicité à long terme de certaines nanoparticules sur une période de temps en raison du caractère relativement nouveau du domaine de recherche [30,31,32]. Parmi les nombreuses utilisations possibles des nanoparticules métalliques se trouve le domaine de l'administration de médicaments [33, 34]. En raison de la grande surface que les nanoparticules fournissent [35], elles possèdent la capacité de fournir de grandes quantités de médicaments ou d'autres cargaisons médicales [36]. Une alternative aux nanoparticules métalliques simples consiste à incorporer un noyau à la nanoparticule qui a des propriétés alternatives au matériau de la coque, et un exemple de ceci est d'incorporer un noyau magnétique. Un défi qui se présente toujours est la synthèse de nanoparticules core-shell; il existe de nombreuses façons de synthétiser des nanoparticules [37], mais de nouveaux défis émergent lorsqu'on tente de synthétiser une nanoparticule cœur-coquille [38].

Quelques utilisations actuelles des nanoparticules en médecine

Cette revue se concentre d'abord sur certaines des méthodes actuellement utilisées pour générer des nanoparticules cœur-coquille en se concentrant sur l'utilisation de cœurs de Fe₃ O₄ et des revêtements d'or ou d'argent. Nous examinons ensuite les applications biomédicales actuelles des nanoparticules métalliques uniques, leurs limites et comment les surmonter avec l'application de noyaux magnétiques.

Synthèse de nanoparticules Core-Shell

Des procédés de synthèse de nanoparticules métalliques sont connus depuis de nombreuses années, par exemple, Stevenson et al. a publié une synthèse de nanoparticules d'or via la réduction de HAuCl₄ en 1951 [39]. Depuis lors, il y a eu de nombreuses voies différentes pour la synthèse de nanoparticules telles que le dépôt de gaz [40], sol-gel [41] et la phase aérosol/vapeur [42]. Cependant, un nouveau défi se présente lorsqu'on tente de synthétiser des nanoparticules métalliques constituées d'une structure cœur-écorce, dans laquelle un métal forme le cœur et un second métal forme la coquille, par exemple les particules de Fe se dégradent dans l'eau, tandis que HAuCl₄ est un puissant agent oxydant [38]. Un tel exemple qui sera discuté plus en détail utilise un Fe₃ O₄ (oxyde de fer) noyau et or comme coque de revêtement. Lors de la préparation de telles nanoparticules métalliques noyau-enveloppe, deux des plus gros problèmes sont de tenter de contrôler la vitesse de revêtement et de contrôler l'uniformité du revêtement pour créer une solution de nanoparticules qui sont toutes de forme et de taille très similaires [43]. Le revêtement d'or ou d'argent sur un noyau d'oxyde de fer peut être divisé en deux catégories principales :le revêtement direct d'or/argent sur le fer [44] ou l'utilisation d'une couche intermédiaire pour agir comme une colle entre l'or et la couche de fer [45]. La première catégorie sera discutée ici. Le texte suivant décrit certaines méthodes qui ont été conçues pour synthétiser du Fe₃ recouvert d'or et d'argent. O₄ nanoparticules.

Synthèse Micellaire Inverse

Une voie populaire pour synthétiser des nanoparticules métalliques consiste à utiliser la méthode des micelles inverses, ou parfois appelée voie de la microémulsion [46]. Cette méthode a été introduite pour la première fois dans les années 1980 lorsque des solutions colloïdales de nanoparticules de rhodium, de platine et de palladium ont été synthétisées pour la première fois [47].

Des micelles se forment lorsque des molécules avec des éléments constitutifs hydrophobes et hydrophiles entrent en contact avec une phase aqueuse ou hydrophobe [48]. Les micelles vont s'organiser de telle sorte que la partie hydrophile soit en contact avec la phase aqueuse et le constituant hydrophobe face à la phase hydrophobe [49]. Essentiellement, un sphéroïde est formé avec une phase blindée interne, qui peut en outre contenir une cargaison [43, 50, 51, 52].

Il existe différentes approches de la voie de la microémulsion, notamment l'eau dans l'huile (sans) [53] et l'eau dans le CO₂ supercritique. (avec sc-CO₂ ) [54]. Une émulsion w/o se produit lorsque l'eau est dispersée dans une phase continue à base d'hydrocarbures [53], un auto-assemblage de tensioactif entraîné thermodynamiquement, puis génère les micelles inverses, les micelles sphériques étant la forme la plus courante [43]. Tout matériau polaire ou ionique ajouté à ce mélange se compartimente au sein des micelles, et des nanoparticules se forment alors lorsque les membranes micellaires se contractent les unes avec les autres par le mouvement brownien [55]. A w/sc-CO₂ l'émulsion consiste à utiliser un fluide (CO₂ ) qui est dans un état supercritique, c'est-à-dire au-dessus à la fois de sa pression et de sa température critiques [56]. Cette méthode présente un intérêt particulier car il s'agit d'une approche plus « verte » de la synthèse des nanoparticules car aucun solvant organique toxique n'est requis. Il est également plus facile de récupérer le produit en abaissant simplement la pression et en libérant le fluide sous forme de CO₂ gaz [57].

La voie micellaire inverse a été adaptée de la synthèse de nanoparticules métalliques au revêtement de nanoparticules précédemment synthétisées [58]. Le premier oxyde de fer doré (Au-Fe₃ O₄ ) les nanoparticules synthétisées dans les micelles inverses l'ont été il y a près de 20 ans [59]. Cette synthèse d'Au-Fe₃ O₄ nanoparticules a été fait à l'aide d'un H₂ Système O/CTAB (cetyltrimethyl ammoniumbromide) pour produire les micelles avec du borohydrure de sodium (NaBH₄ ) comme agent réducteur, le chlorure d'or réducteur (HAuCl₄ ) sur le noyau de fer. Cette synthèse a produit une dispersion de nanoparticules d'une taille moyenne de 12 nm. Puisqu'il s'agit de la première production d'Au-Fe₃ O₄ NPs utilisant des microémulsions, il y a eu une gamme d'Au-Fe₃ O₄ Découverte des voies de synthèse des NP [46, 60, 61, 62, 63]. La figure 2 est une représentation générique de la façon dont les nanoparticules sont formées en utilisant la voie micellaire inverse.

Une représentation générique de l'interaction des micelles inverses contenant des sels qui réagissent pour former des nanoparticules métalliques

Lin et al. a publié une méthode légèrement modifiée pour enduire Fe₃ O₄ avec de l'or par la méthode des micelles inverses [60]. La synthèse utilise également un système utilisant CTAB comme tensioactif pour former la micelle inverse, mais avec du 1-butanol comme co-tensioactif et de l'octane comme phase huileuse, en ajoutant une solution aqueuse contenant les ions métalliques à l'aide de NaBH_{4 pour réduire HAuCl4 à la surface des nanoparticules d'oxyde de fer. Les résultats optiques rapportés des particules enrobées ont montré un décalage du pic d'absorbance des spectres UV/vis du colloïde d'or (526 nm) à l'Au-Fe3 O4 (555 nm). Les résultats MET des particules enrobées ont indiqué une distribution de taille de 5 à 15 nm, avec une taille moyenne de 10 nm. Cette méthode a été répétée par Pana et al. avec une distribution de taille légèrement plus grande de 5 à 35 nm Au-Fe3 O4 nanoparticules [63]. De plus, un système très similaire a été utilisé par Seip et al. à l'exception de l'utilisation d'hydrazine pour réduire le HAuCl4 [64].}

Le revêtement de Fe₃ O₄ les nanoparticules ne se limitent pas à l'or; Lopez Perez et al. ont rapporté la synthèse de nanoparticules d'oxyde de fer en utilisant un système contenant du cyclohexane/Brij-97 (co-tensioactif) et une phase aqueuse avec des sels de fer de FeSO₄ .7H₂ O et FeCl₃ .6H₂ O [65]. Ce système a été recouvert à la fois d'argent [58] et d'or [46], produisant des particules de 13 nm. Une méthode alternative est rapportée par Tamer et al. pour la synthèse d'Au-Fe₃ O₄ nanoparticules [62]. Cette méthode utilise une co-précipitation de sels de fer dans NaOH, qui ont ensuite été lavés dans HClO₄ pour produire du Fe₃ oxydé O₄ nanoparticules. Revêtement d'or sur le Fe₃ O₄ Les NP se sont produites via la réduction de HAuCl₄ par NaOH délivré au système par des micelles CTAB. Au-Fe₃ O₄ Les NP ont été produites avec une taille moyenne de 23,5  nm. Après caractérisation, les particules ont ensuite été modifiées avec divers groupes fonctionnels pour former une monocouche auto-assemblée (SAM) et ensuite utilisées pour la capture et la détection d'Escherichia coli .

Une version modifiée de la synthèse micellaire inverse a été réalisée par Zhang et al. impliquant l'utilisation d'un laser comme initiateur pour le revêtement de nanoparticules de fer avec de l'or [66]. Le processus consiste à préparer un mélange réactionnel de nanoparticules de fer encapsulées dans des micelles CTAB, de nanopoudre d'or dans de l'eau et d'octane, puis à irradier avec un laser pulsé tout en agitant vigoureusement la réaction. L'irradiation laser facilite la décomposition thermique des nanoparticules d'or. Des atomes et des amas d'or se sont formés autour des nanoparticules de fer, formant des nanoparticules de fer recouvertes d'or. Les résultats MET pour les nanoparticules Au-Fe synthétisées de cette manière ont donné une taille moyenne de 18 nm avec une distribution de taille de ±36 nm.

Synthèse Thermique

Parmi les différentes méthodes de synthèse de nanoparticules d'or et de noyau de fer, se trouve une voie thermique, dans laquelle la réaction consiste à chauffer le mélange réactionnel au-dessus de son point d'ébullition [67], et parfois à reflux [68, 69]. Il existe deux grandes catégories pour ce type de synthèse :hydrothermale (solvant à base d'eau) [70, 71] et solvothermal (solvant à base organique) [68, 72]. Bien qu'il existe de nombreuses techniques pour synthétiser des nanoparticules métalliques par voie thermique [73,74,75,76,77,78], il n'est pas possible de réaliser la synthèse des noyaux et du revêtement d'or dans une réaction en un seul pot [68, 69, 72, 74, 77, 79,80,81], et dans certains cas, Fe₃ O₄ les noyaux sont synthétisés par voie micellaire inverse [70] ou colloïdale [78] puis les particules sont enrobées par une technique hydro- ou solvothermique [70, 76, 78]. Bien qu'il existe une variété de systèmes de solvants utilisés dans ces méthodes de synthèse, la majorité des voies impliquent l'ajout de nanoparticules d'oxyde de fer à HAuCl₄ bouillant. ou l'inverse de HAuCl₄ ajouté à des solutions bouillantes de nanoparticules d'oxyde de fer [74, 79].

Une méthode pour la synthèse d'Au-Fe₃ O₄ nanoparticules a été fait par Rudakovskaya et al. via une technique hydrothermale [76]. Le principe de la méthode suit l'ajout de Fe₃ O₄ nanoparticules à un HAuCl₄ bouillant Solution. L'analyse MET de ces nanoparticules a indiqué une taille moyenne de 30 nm, avec une forme sphérique générale et une distribution de taille comprise entre 20 et 35 nm; ces images sont visibles sur la figure 3.

Une image MET des nanoparticules synthétisées par Rudakovskaya et al. Comme on peut le voir, les nanoparticules sont de forme grossièrement sphérique avec une taille moyenne de 30 nm [76]

Synthèse colloïdale

Les techniques de synthèse colloïdale offrent un moyen simple mais efficace de synthétiser des nanoparticules métalliques [82]. Les techniques colloïdales offrent souvent un niveau de simplicité par rapport aux autres techniques de synthèse de nanoparticules, sans avoir besoin de différents solvants, ou qu'elle peut être réalisée à température ambiante [83, 84]. Les principes de base de la synthèse consistent à disperser différents ions métalliques dans une phase aqueuse, à ajouter un agent réducteur au mélange, puis à mélanger à température contrôlée pour former des nanoparticules insolubles [39]. Les voies de synthèse colloïdales offrent l'avantage de ne pas avoir à impliquer de solvants potentiellement toxiques dans la synthèse (idéal si les nanoparticules sont destinées à un usage biologique). Cependant, les voies colloïdales présentent certaines limites, telles qu'il peut être difficile de contrôler la distribution de la taille des nanoparticules synthétisées finales [85] et que la forme des nanoparticules peut être fortement influencée par la concentration du réactif [85]. Du côté positif, il peut cependant être plus facile de produire des nanoparticules en plus grande quantité [86]. Cette méthode de synthèse de nanoparticules métalliques existe depuis de nombreuses années et est utilisée pour la synthèse de différents types de nanoparticules telles que l'argent [87] et l'or [39, 88].

Cette méthode de base a été avancée et développée pour produire différentes voies de synthèse pour la formation de nanoparticules d'oxyde de fer recouvertes d'or [83, 84, 89,90,91,92,93,94,95,96,97]. La plupart des méthodes de synthèse d'oxyde de fer recouvert d'or tournent autour de l'utilisation de divers agents réducteurs pour réduire HAuCl₄ à la surface de l'oxyde de fer. Nadagouda et al. proposer une voie de synthèse « verte », utilisant l'acide ascorbique pour réduire le HAuCl₄ [84][sub>. Cette méthode semble cependant montrer peu ou pas de contrôle sur la taille ou la forme des nanoparticules enrobées en raison de l'absence d'agent de coiffage (un agent qui se lie à l'extérieur de la nanoparticule qui arrête la « croissance » supplémentaire de la nanoparticule) utilisé dans la synthèse [98]. Une méthode qui montre plus de contrôle sur la forme et la taille des particules enrobées synthétisées est présentée par Pal et al. [95] Cette méthode utilise de l'acétate d'or comme sel d'or, qui est réduit à la surface de 6 nm Fe₃ O₄ nanoparticules pour créer Au–Fe₃ de 7 nm de taille O₄ particules de forme sphérique. Une méthode rapide pour enrober Fe₃ O₄ nanoparticules est présenté par Rawal et al. qui consiste à disperser Fe₃ O₄ nanoparticules dans une solution de HAuCl₄ , puis mélange avec de l'éthanol [83]. Après 15 min à température ambiante, la réaction est arrêtée et l'Au-Fe₃ O₄ les nanoparticules ont ensuite été séparées avec un aimant. L'analyse MET de la solution purifiée a montré que les particules produites avaient une taille allant de 30 à 100  nm et avaient des formes variées à travers l'échantillon ; ces images sont visibles sur la figure 4. Bien que cette technique de synthèse produise rapidement les nanoparticules enrobées, elle ne semble pas être une synthèse très efficace pour la production de particules de forme et de taille uniformes [83].

Une image MET des nanoparticules synthétisées par Rawal et al. Ces nanoparticules ont une distribution de taille de 20 à 100  nm [83]

Alors que certaines techniques n'offrent que la réduction des sels d'or, d'autres préfèrent appliquer l'agent réducteur à la surface du fer, comme l'hydroxylamine [90, 93]. Dans de nombreux cas, lorsque Fe₃ O₄ nanoparticules sont recouvertes d'or, la réduction d'un sel d'or donne également des nanoparticules d'or standard [74], donc l'ajout de l'agent réducteur sur la surface des nanoparticules de fer vise à améliorer l'efficacité du revêtement et est destiné à abaisser la quantité de nanoparticules d'or produites comme sous-produit [93].

Une autre technique consiste à ensemencer de l'or sur la surface des nanoparticules magnétiques, ce qui fournit une voie plus directe pour faire germer l'or autour du noyau magnétique des nanoparticules [91, 92, 97]. Cette technique consiste à lier des graines d'or, qui sont plus petites que les nanoparticules d'oxyde de fer en solution, à la surface de l'oxyde de fer. Lorsque le HAuCl₄ est réduit en solution, le Au ⁺ Les ions vont se déposer sur l'oxyde de fer et former une enveloppe autour des nanoparticules d'oxyde de fer. Cet ensemencement d'or a été utilisé avec succès par plusieurs groupes; Goon et al. utilisé de la polyéthylèneimine pour contrôler l'ensemencement de l'or sur la surface de Fe₃ O₄ , produisant des nanoparticules entièrement enrobées. [91] Cependant, l'Au-Fe₃ synthétisé O₄ les particules présentaient une polydispersité élevée, avec une taille de particule allant de 40 à 110  nm. Levin et al. ont réussi à produire des nanoparticules d'or à noyau magnétique d'une taille de 50 à 70  nm, en utilisant un noyau fonctionnalisé avec des molécules d'organosilane pour se lier aux graines d'or [92]. L'ensemencement de nanoparticules d'or sur un noyau de fer peut être démontré avec une variété de formes de noyau, par exemple, Wang et al. a démontré l'ensemencement d'or sur du "Nano riz" en forme de riz Fe₃ O₄ structures, qui ont ensuite conduit à une coquille d'or épaisse complète lorsque l'or a été réduit sur la surface [97].

Applications biomédicales des nanoparticules métalliques

Agents antimicrobiens

Les infections bactériennes sont très fréquentes, les antibiotiques étant la principale méthode de traitement depuis la découverte de la pénicilline en 1928 par Alexander Fleming [99]. La nanomédecine nous offre une nouvelle et large gamme de modalités de traitement possibles, les nanoparticules métalliques étant explorées pour de futurs traitements [100]. Le tableau 1 répertorie certaines des nanoparticules qui ont été explorées pour des applications antimicrobiennes. Un matériau qui a été examiné pour son utilisation potentielle est l'argent, qui s'est avéré avoir une variété d'utilisations biomédicales [101], par exemple, Sreekumar et al. ont utilisé des nanoparticules d'argent dans le cadre d'un réseau de fibres antimicrobiennes. Les nanoparticules variaient en taille de 20 à 120  nm, avec une efficacité antibactérienne contre Escherichia coli jusqu'à 94,3 % par rapport aux fibres sans nanoparticules d'argent [102]. Bien qu'il ait été démontré qu'un antibiotique tel que l'ampicilline est capable d'atteindre un taux de mortalité 99,9 % chez E. coli [103], la même étude rapporte également l'émergence d'une résistance à l'ampicilline chez certaines souches d'E. coli . Sur cette même note, il a été rapporté que E. coli peut développer une résistance aux nanoparticules d'argent; cependant, cette résistance n'est pas un changement génétique, mais c'est une réponse physique qui tente de provoquer l'agrégation des nanoparticules colloïdales [104]. Utilisant également l'argent pour ses propriétés antibactériennes, Holtz et al. ont conçu un système de nanofils de vanadate d'argent de 60 nm « décorés » avec des nanoparticules d'argent d'un diamètre de 1 à 20  nm [105]. Ce système s'est avéré prometteur contre trois Staphylococcus aureus souches et, de manière intéressante, avait également une concentration inhibant la croissance beaucoup plus faible contre Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. (SARM) que l'antibiotique oxacilline.

Une synthèse de nanoparticules d'argent a été rapportée par Verma et al. où ils ont utilisé leurs nanoparticules contre les bactéries :Pseudomonas fluorescens , E. coli , et le champignon Candida albicans [106]. Les nanoparticules d'argent avaient une concentration de croissance inhibitrice minimale moyenne de 5,83 g/ml dans les trois souches, par rapport à certains antibiotiques couramment utilisés tels que l'ampicilline et la néomycine qui ont des concentrations de croissance inhibitrices minimales de 4,0 g/ml et 16,0  μg/ml, respectivement, contre les souches de E. coli [110]. Les propriétés des nanoparticules affichées contre P sont potentiellement intéressantes. fluorescens un C. albicans , qui sont tous deux associés à une maladie chez les patients immunodéprimés [111]. D'autres recherches pourraient révéler que les nanoparticules d'argent sont un moyen plus efficace de traiter les agents pathogènes que certains des antibiotiques les plus couramment utilisés, tels que l'amphotéricine B, qui a des effets secondaires importants [112].

La synthèse de nanoparticules d'or coiffées de thioguanine a été rapportée par Selvaraj et al. où un effet antimicrobien accru contre plusieurs bactéries, y compris :E. coli , Aspergillus fumigatus , et Pseudomonas aeruginosa [107]. Il a été découvert que les nanoparticules d'or coiffées de thioguanine étaient plus efficaces que la thioguanine non conjuguée en tant qu'agents anticancéreux et antimicrobiens, leurs activités montrant une utilisation potentielle comme vecteurs de médicaments anticancéreux. De manière similaire, il a été rapporté que les nanoparticules d'or ont un effet antimicrobien sur Corynebacterium pseudotuberculosis [108], des nanoparticules d'une taille moyenne de 25 nm, utilisant une dose de 50 μg/ml ont montré une inhibition de la croissance bactérienne de 95 % après 20 min d'exposition. De même, il a été démontré que les nanoparticules d'or nues ont un effet antimicrobien sur une variété de bactéries à Gram négatif et à Gram positif, y compris S. aureus , Pneumonie à Klebsiella , et Bacillus subtilis [109]. Une dose de 1,35 µg/ml d'AuNPs a montré une inhibition de croissance de 46,4 ± 0,4 %, 38,3 ± 0,2 % et 57,8 ± 0,2 % pour S. aureus , K. pneumonie , et B. subtilis , respectivement.

Antiviral

Comme pour les applications antibactériennes, les nanoparticules métalliques se sont révélées prometteuses dans les applications antivirales; Le tableau 2 présente une gamme de nanoparticules dont il a été démontré qu'elles possèdent des propriétés antivirales et pourraient potentiellement être appliquées lors du traitement de virus. Il a été démontré que les nanoparticules d'argent nues et enrobées [113,114,115,116] ont une gamme d'applications antivirales lorsqu'elles sont à l'échelle nanométrique.

L'hépatite B (VHB) est une infection virale qui touche actuellement 257 millions de personnes dans le monde et a été responsable de 887 000 décès en 2015 selon l'Organisation mondiale de la santé [121]. De petites nanoparticules d'argent nues (10 à 50  nm) ont été testées comme traitement possible du VHB [113] et se sont avérées se lier efficacement au VHB et inhiber davantage la production d'ARN du VHB. Le mode d'action est supposé être dû à la liaison des AgNPs à l'ADNds du VHB (ADN double brin). Rogers et al. ont démontré une utilisation des nanoparticules d'argent, à la fois nues et avec un revêtement polysaccharidique comme agent antiviral contre le virus de la variole du singe (MPV) [114]. Les nanoparticules ont été testées in vitro contre MPV à une gamme de concentrations comprises entre 12,5 et 100  μg/ml; les résultats de l'étude ont montré que toutes les concentrations de nanoparticules d'argent enrobées de polysaccharide (Ag-PS-NP) utilisées étaient capables de réduire les formations de plaques induites par le MPV in vitro.

Les nanoparticules d'argent pourraient même avoir un rôle à jouer dans le traitement du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) [115, 116]. Le VIH est un problème de santé majeur, l'OMS estimant que 36,7 millions de personnes vivaient avec le VIH en 2016 [122]. Il est important que les traitements contre le VIH soient découverts et mis en œuvre rapidement et efficacement; Lara et al. ont démontré l'effet des nanoparticules d'argent (30–50 nm) sur les isolats du VIH-1 montrant l'inhibition de toutes les souches des isolats du VIH-1 [116]. Les nanoparticules nues ont montré un IC global₅₀ de 0,44 mg/ml ± 0,3 contre le VIH-1, le mécanisme d'inhibition virale étant l'inhibition de la liaison virus-cellule hôte, en particulier les nanoparticules d'argent inhibent l'interaction entre la protéine gp120 (une glycoprotéine d'enveloppe) et la cellule cible récepteurs membranaires. Le même groupe a également démontré la capacité des nanoparticules d'argent recouvertes de polyvinylpyrrolidone (PVP) à empêcher la transfection du VIH-1 dans un modèle d'explant de tissu cervical humain [115]. Plus précisément, 0,15  mg/ml de nanoparticules d'argent recouvertes de PVP (PVP-AgNPs) ont inhibé l'infection par le VIH-_IIIB et VIH-_AZT-RV isole. Cette concentration de PVP-AgNPs a également induit une prolifération de lymphocytes (cellules immunitaires) vers le site d'infection, par rapport à l'échantillon témoin [115].

Il n'y a pas que l'argent et les nanoparticules d'argent enrobées qui ont été employées contre les virus :des nanoparticules d'or de 2 nm enrobées d'un ligand sulfate amphiphile se sont également révélées efficaces contre le VIH-1 [118]. Ces particules se sont avérées cibler le processus de fusion du virus et se sont avérées in vitro se lier à la protéine gp120 et neutraliser directement l'infection par le VIH-1. Les nanoparticules d'or recouvertes de mercaptoéthanesulfonate (Au-MES) ont montré une inhibition de l'infection par le virus de l'herpès simplex de type 1 (HSV-1), peut-être en inhibant la liaison du virus à la cellule hôte, la propagation virale de cellule à cellule ou l'altération de la sensibilité des cellules aux virus. infection induite par la présence des nanoparticules [117].

Il a été démontré que les nanoparticules d'iodure de cuivre (CuI-NPs) ont des propriétés antivirales sur plusieurs virus différents :le calicivirus félin (FCV) [119] et plus intéressant encore le virus de la grippe A d'origine porcine (H1N1) [120]. Cent à 400  nm CuI-NPs ont montré une propriété antivirale lorsqu'ils sont utilisés contre FCV, et il a été émis l'hypothèse que les ions Cu monovalents étaient responsables de la production d'une espèce réactive de l'oxygène (ROS) qui a provoqué l'oxydation ultérieure des protéines de capside, conduisant à l'inactivation du FCV. Le virus H1N1 s'est également avéré être inhibé par les CuI-NPs, d'une manière très similaire, à savoir la production de radicaux hydroxyles, conduisant à la dégradation des protéines. Cependant, ces radicaux pourraient également s'avérer toxiques pour les tissus non infectés, ce qu'il serait important de déterminer avant qu'un traitement ne soit approuvé pour utilisation [123].

Imagerie

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est un outil très utile pour le diagnostic médical et fournit des images anatomiques claires. En utilisant l'IRM, on peut visualiser le flux sanguin, les caractéristiques physicochimiques et les états des tissus et des organes du corps [124]. Les agents de contraste sont souvent utilisés en IRM pour une meilleure sensibilité diagnostique [125]. Les agents de contraste classiquement utilisés sont à base de chélates, mais les inconvénients majeurs des agents de contraste actuels sont leur stabilité biologique et leurs niveaux de toxicité lorsqu'ils s'accumulent dans les cellules [126]. Par exemple, certains agents de contraste sont à base d'iode, et il a été rapporté que l'exposition aux produits de contraste iodés est associée au développement ultérieur d'une hyperthyroïdie incidente et d'une hypothyroïdie manifeste incidente [127]. Des alternatives ont été développées pour fournir une efficacité de balayage améliorée en réduisant l'impact négatif des agents de contraste sur le corps [128]. Des alternatives incluent des nanoparticules métalliques éventuellement conjuguées à un agent qui agit de manière similaire à un agent de contraste pour l'IRM [129]. La figure 5 est une image de contraste IRM d'un cortex cérébral de rat avant et après le traitement des AuNP [130].

Image de contraste IRM d'un cortex cérébral de rat avant (à gauche) et après le traitement (à droite). La zone contenant les AuNPs est entourée en rouge

Le tableau 3 présente certaines des nanoparticules qui ont été explorées pour une utilisation en imagerie médicale. Certains agents de contraste de tomodensitométrie (TDM) ont des problèmes, notamment des demi-vies circulatoires courtes [131] et des lésions tissulaires potentielles [130]. Pour cette raison, des nanoparticules métalliques ont également été étudiées pour une utilisation en imagerie CT [132]; Les nanoparticules d'Au montrent une utilisation prometteuse en imagerie en raison de leur atténuation des rayons X [133]. Kojima et al. ont montré que des nanoparticules d'or conjuguées à un dendrimère PEGylé (PEG-AuNPs) constituent un agent de contraste supérieur in vitro ainsi que pour la tomodensitométrie aux rayons X, par rapport à l'iode disponible dans le commerce iopamidal [134]. Les PEG-AuNPs ont montré une efficacité de contraste plus élevée que l'iopamidal disponible dans le commerce, avec une excrétion rapide du corps [135]. Les auteurs ont également noté que les PEG-AuNPs avaient des propriétés photocytotoxiques pour permettre la thérapie photothermique.

Li et al. ont démontré l'utilisation d'AuNPs enrobés comme outil d'imagerie pour l'athérosclérose ; les AuNPs ont été appliqués dans un type d'imagerie médicale appelé « tomographie par émission monophotonique » (SPECT) [136]. Ce type d'imagerie est très similaire à l'utilisation d'une caméra gamma, mais il est capable de fournir de véritables images 3D qui peuvent être découpées, tournées et manipulées pour obtenir une technique analytique plus précise [136]. Les nanoparticules modifiées ciblaient spécifiquement les plaques d'athérosclérose contenant des macrophages apoptotiques, indiquant un outil utile pour une détection invasive précise des plaques d'athérosclérose [136].

Il a déjà été démontré que les AuNPs sont un agent possible pour l'imagerie photoacoustique (AP), montrant une résolution spatiale et une sensibilité élevées [137]. PA relies on the detection of ultrasonic waves which are emitted from tissues when exposed to non-ionizing pulsed laser irradiation [140]. The intensity/magnitude of the ultrasonic emission is responsible for the image contrast, therefore any agent that can both absorb the laser pulses and then give off heat as a result will increase the magnitude of the ultrasonic emission and AuNPs possess the ability to do both of these [141, 142]. AuNPs are potentially better than organic dyes due to the organic dyes’ susceptibility to photo-bleaching and rapid clearing from the blood [143]. AuNPs also have use in cell imaging for examining movement of nanoparticles within cells when conjugated with various cargoes. Figure 6 is a darkfield imaging of A431 lung cancer cells treated with AuNPs that target epidermal growth factor receptor, and the bright areas within the cells are the nanoparticles indicating their locations within the cells [144].

Darkfield imaging of A431 lung cancer cells treated with AuNPs; the bright yellow/orange dots are nanoparticles within the cells

Biomedical Cargo Delivery

Nanoparticles make for an ideal molecule for drug delivery due to the huge surface area to the volume ratio they provide when compared to their bulk material [145]. In addition, it is possible to engineer nanoparticles to either avoid or interact with the immune system in specific ways [146, 147]. For example, it has been demonstrated that an increased hydrophobicity of nanoparticles/sub-groups conjugated to the nanoparticles illicit and increased immune response by measuring cytokine mRNA levels in mice [146]. Focusing in the opposite direction, it has been suggested that nanoparticles can be conjugated with various ligands to directly activate the immune system to target the destruction of a tumor [148] or by accumulation in the liver or spleen for the generation of tolerance or immunity, respectively [147].

Gold nanoparticles have been extensively studied for their delivery of medical cargo, for example, Bhumkar et al. have explored the application of AuNPs for trans-mucosal delivery of insulin. Gold nanoparticles were synthesized in the presence of chitosan, which acts as a polymeric stabilizer [149]. These nanoparticles were then loaded with insulin and administered both nasally and orally to diabetic rats. The results showed an overall reduction in the rat’s blood glucose levels, an indication of successful movement of the nanoparticles through the mucosal membranes and into the bloodstream.

More recently “smart” AuNPs have been employed in PA [138]. These nanoparticles are roughly 10 nm in diameter and are functionalized with citraconic amide moieties which are susceptible to hydrolysis. The citraconic amides are converted into positively charged primary amino acids at a mildly acidic pH, while the surface molecules adopt negative charges at physiological pH [138]. Combined, these two properties cause the “smart” nanoparticles to adopt both positive and negative charges allowing them to aggregate rapidly due to electrostatic attraction. These nanoparticles are referred to as “smart” due to the nanoparticles presenting cancer-specific properties and accumulate rapidly and efficiently in cancer tissues and show a much lower accumulation in normal tissues [150].

Gold nanoparticles can also be used as a delivery system for nucleic acids [153], including oligonucleotides [151] and small interfering RNA (siRNA) [154]. Many different methods have been developed to functionalize AuNPs with nucleic acids, for example, Yonezawa et al. have synthesized gold nanoparticles modified with thiocholine, which then bound to DNA and formed a fusion of wire-like structures throughout the DNA [155]. Sandström et al. demonstrated the ability to bind nucleic acids onto gold nanoparticles [151], and a similar modification has been done by Rosi et al. where tetrathiol-modified antisense oligonucleotides were bound to 13-nm gold nanoparticles [152]. Being able to conjugate nucleic acids to nanoparticles opens up the possibility of targeted gene delivery, which could, for example, lead to genes coding for a specific protein to be delivered to a cell that was either deficient in that protein or could not produce the protein themselves [156]. It has also been exhibited that gold nanoparticles modified with DNA can transfect cancer cells [157] (Table 4).

Anticancer Drug Delivery

Cancer is one of the world’s leading killers with large areas of scientific research being dedicated to the fight against cancer, and nanoparticles offer a new doorway into methods to target and treat cancer. Table 5 presents a selection of nanoparticle/drug conjugates that have been tested for anticancer treatments. Paciotti et al. have investigated the application of PEGylated AuNPs as a carrier for tumor necrosis factor (TNF) which is a cell-signaling protein that possess the ability to induce apoptosis in healthy cells [158]. The Au-PEG-TNF nanoparticles were injected intravenously and agglomerated significantly more in MC-38 colon carcinoma cells compared to other healthy cells/tissues. The TNF not only gave therapeutic action on the MC-38 cells, but also seemed to possess a targeting property, indicated by the lack of agglomeration in healthy cells. Another interesting observation reported was the ability for the Au-PEG-TNF nanoparticles to diminish a tumor mass compared to “free” TNF.

Doxorubicin is a widely used cancer therapeutic agent but has dose-limiting associations with cardiotoxicity. A gold nanoparticle-doxorubicin conjugate has been developed that demonstrates little no to cardiotoxicity to mice while being able to treat cancer [160]. Dixit et al. demonstrated the selective delivery of folic acid-coated AuNPs into folate receptor (FR) positive cancer cells, whereas when compared with a cell line that did not have folate receptors, uptake was shown to be minimal [159]. These results demonstrated the use of folate to target metal nanoparticles to FR-positive cancer cells for tumor imaging and ablation.

Limitations of Single Metal Nanoparticles and Overcoming Them

The principal obstacle with nanoparticle drug delivery is the ability to direct the nanoparticle to the target area [162, 163]. There are several methods in use for metal nanoparticle targeting such as antibodies [164,165,166] and homing peptides [167, 168]. There are however limitations to these methods, with the biggest being that before they even reach the desired target cells they have to pass through a variety of other barriers, such as blood vessels and the blood-brain barrier [169]. One way to overcome this targeting limitation is to use magnetic nanoparticles [170]. A magnetic nanoparticle-targeting system works by directing the nanoparticles to a target site using an external magnetic field, it has already been demonstrated that the magnetic anisotropy of the nanoparticle is a very important factor for medical treatments [171], with a change in anisotropy being able to the change the efficacy of hypothermia treatments for example [172]. Superparamagnetic metal nanoparticles have this property (they only present magnetic properties while in the presence of a magnetic field) [173]. However, the benefit of magnetic nanoparticles also presents a potential limitation, due to the toxicity of many magnetic materials [31, 174, 175]. Despite iron being approved for various imaging uses [5, 6, 31], it has been suggested in several studies that naked iron oxide nanoparticles may have some adverse effects when used in cell labeling [176,177,178]. One method that can be used to overcome any potential toxicity limitations is to coat the iron core [179]. A range of materials can be used as the coating material:silica [180,181,182], polymers [183, 184], gold [62, 93, 95, 185], or silver [58, 186]. Gold has low pharmaceutical activity [187] and silver has been used in biomedical applications for many years [188, 189],

The combination of a superparamagnetic core with an inert and safe metal coating produces metal nanoparticles with superior characteristics to non-magnetic metal particles [190]. As well as reducing toxicity, the coating also provides the potential for the conjugation of functionalized molecules onto the surface, such as drugs and biomolecules for application in the medical field [97, 140, 152]. It is of note that a core-shell nanoparticle still possesses the properties and uses of a nanoparticle made from the same material as just the shell, but the superparamagnetic core gives the ability to direct the nanoparticle in the body [191]. For example, a gold nanoparticle with an antibody is classified as a targeting nanoparticle, introducing the core would classify the nanoparticle as a directed targeting nanoparticle [173].

Current Medicinal Uses of Gold-Coated Iron Oxide Nanoparticles

Core-shell superparamagnetic nanoparticles have already been assessed for their biomedical uses, with a wide range of uses already being applied [192] and with a majority of research investigating into the use of gold as a shell for the nanoparticles, in part due to its biocompatibility and ability to easily bind to a variety of materials. As such, this section will deal exclusively with gold shell nanoparticles. One of these uses is as a magnetic carrier for drug targeting [192,193,194,195,196]. Kayal and Ramanujan have tested an in vitro apparatus that simulates the human circulatory system as a test for the magnetic delivery of gold-coated iron oxide nanoparticles (Au-Fe₃ O₄ ) loaded with doxorubicin [194]. Their system had various magnetic fields of increasing strength next to a capillary through which the doxorubicin-loaded particles were passed. A significant percentage of these nanoparticles were captured within the magnetic fields, strongly indicating the potential for the use of magnetic nanoparticles in drug delivery. Another use for a targeted system is the application of Au-Fe₃ O₄ nanoparticles in photothermal therapy. Bhana et al. demonstrated the use of a core-shell system used in combination therapy deployed against two different cancer cell lines; head and neck (KB-3-1) and breast (SK-BR-3) with a reported decrease in cell viability of 64% when they exposed cell lines to a combined photothermal and photodynamic therapy, compared to each modality used on its own [197]. In photothermal therapy, gold nanoparticles are coated with a ligand, such as PEG [142], and these nanoparticles are irradiated with a laser, with a wavelength that matches the UV-vis λ -max of the gold nanoparticles [194]. The nanoparticles vibrate at the laser’s frequency which causes heat to be released causing the death of the surrounding tissue [198], introducing a core which is superparamagnetic can allow for a more accurate targeting for use in this therapy. Similarly, it has been reported by Kirui et al. that gold hybrid nanoparticles were deployed against SW1222 colorectal cancer in photothermal therapy, showing an increased case of cellular apoptosis after therapy, with their conclusion being that the cells showed an increased uptake, leading to a reduced laser power required to reach threshold therapeutic levels [199]. The use of core-shell nanoparticles for photothermal therapy of cancer has also been reported by other groups [200, 201].

Metal nanoparticles have already shown to have a place in contrast imaging, for example core-shell nanoparticles can also be used in T_1- and T₂ -weighted imaging in MRI [202]. Research by Cho et al. demonstrated that gold-coated iron nanoparticles can be successfully used in MRI imaging, as well as opening the route for conjugating various ligands for use in biosensors [202]. A magnetic carrier capable of imaging and photothermal therapy has been reported by Cheng et al. They demonstrated the magnetic targeting of multi-functional nanoparticles to a tumor in a mouse model, which could be imaged inside the tumor and showed a reduction in the tumor size when combined with photothermal therapy [203]. It is also of note that in this work, both the nanoparticle dosage (1.6 mg/kg) and laser power (1 W/cm ² ) are among the lowest applied for in vivo photothermal therapy. Moreover, there was no obvious toxicity from the nanoparticles reported. Table 6 presents some of the currently reported uses of core-shell nanoparticles.

Another medical area where such core-shell metal nanoparticles have been suggested to make an impact is in directed enzyme prodrug therapy (DEPT) [170, 191]. DEPT is a promising method of cancer treatment, with several therapies making it through to clinical trials [207, 208]. The main principal of DEPT is the targeted delivery of a prodrug-activating enzyme to a tumor site. Upon arrival at the tumor site, the enzyme enters the target cells where it can later activate an administered prodrug. However, the efficacy of the therapy depends on the ability to direct the enzyme to the tumor site, with current directional techniques relying on passive targeting methods such as viruses [207, 209] or antibodies [210, 211], rather than an active targeting system for enzyme delivery. A novel therapy proposed by Gwenin et al. potentially overcomes the targeting issue [170, 212]. This approach involves conjugating a genetically modified prodrug-activating enzyme onto the surface of a gold-coated iron oxide superparamagnetic nanoparticle (AuMNP), then directing the AuMNP-enzyme conjugate to the target site using a magnetic field to increase the efficacy of the targeted therapy. Figure 7 presents some of the uses of a core-shell nanoparticle.

A pictorial representation of the applications of core/shell nanoparticles

Conclusions

In brief, single metal nanoparticles have been shown to currently possess a wide range of biomedical applications, with more application for these nanoparticles being discovered. One of the limiting factors that these nanoparticles face in medical treatments is to find a way for precise accurate targeting of areas within the body, be it for targeting of a drug delivery or for therapies involving the nanoparticles directly. A way to overcome this is to employ a magnetic core to create core-shell nanoparticles that can then be directed around a body using a magnetic field. There are a variety of methods that can be used to synthesize these core-shell nanoparticles, with each method having its own advantages and disadvantages. There remain many obstacles for core-shell nanoparticles before they can be routinely applied in the medical field and these include

1. 1)

   Achieving a synthesis route which produces easily repeatable results;

2. 2)

   Producing particles of a set size [22,23,24] and shape [25,26,27,28]; and

3. 3)

   Producing large enough quantities to make it economically viable [29].

Another key factor is the relatively unknown toxicity of some nanoparticles over an extended period of time due to how relatively new the field of research is.

Disponibilité des données et des matériaux

Not applicable

Abréviations

(o/w):

Oil-in-water

(w/o):

Water-in-oil

(w/sc-CO₂ ):

Water-in-supercritical CO₂

AgNP:

Silver nanoparticle

Ag-PS-NPs:

Polysaccharide-coated silver nanoparticles

Au-Fe₃ O₄ :

Gold-coated iron oxide nanoparticle

Au-MES:

Mercaptoethane sulfate-coated gold nanoparticle

AuNP :

Nanoparticule d'or

Au-PEG-TNF:

Polyethylene glycol-coated tumor necrosis factor-loaded gold nanoparticles

CT:

Computed tomography

CTAB :

Bromure de cétyltriméthylammonium

CuI NPs:

Copper-iodine nanoparticles

ADN :

Deoxyribonucleic acid

FCV:

Feline calicivirus

FR:

Folate receptor

Gp120:

Glycoprotein 120

H1N1:

Influenza A of swine origin

HBV:

Hepatitis B virus

HIV:

Human immune-deficiency virus-1

HSV-1:

Herpes simplex virus 1

KB-3-1:

Head and neck cancer

MC-38:

Colon carcinoma

MPV:

Monkeypox virus

IRM :

Imagerie par résonance magnétique

PA:

Photoacoustic imaging

PEG :

Polyéthylène glycol

PVP-AgNP:

Polyvinylpyrrolidone-coated silver nanoparticle

ARN :

Ribonucleic acid

ROS :

Espèces réactives de l'oxygène

ARNsi :

Small interfering ribonucleic acid

Sk-BR-3:

Breast cancer

SPECT:

Single-photon emission computed tomography

TNF:

Tumor necrosis factor