Nanocarriers à base de nucléoside et de lipides pour l'administration de sorafénib

Contexte

Le sorafénib commercialisé sous le nom de Nexavar™ est un médicament inhibiteur hydrophobe de kinases [1] approuvé pour le traitement de différents cancers humains, notamment le carcinome rénal avancé (CCR) [2], le carcinome hépatocellulaire (CHC) [3] et le carcinome avancé de la thyroïde. carcinome. Le sorafénib possède de multiples cibles de protéine kinase connues, notamment des récepteurs transmembranaires et des tyrosine et sérine-thréonine kinases intracellulaires, et il a également été démontré qu'il induit l'apoptose. En termes de mécanisme d'action, le sorafénib inhiberait la croissance tumorale via des cibles multiples, agissant directement sur la tumeur et/ou sur l'angiogenèse tumorale (par inhibition de la signalisation VEGFR et PDGFR) [4, 5]. Son efficacité à inhiber la croissance des cellules malignes a été démontrée dans de nombreux types de cancers histologiques tels que le mélanome [6], la thyroïde [7], le pancréas [5], le carcinome hépatocellulaire et la leucémie [8], par exemple. Cependant, la faible solubilité dans l'eau, la toxicité et les effets secondaires limitent l'utilisation du sorafénib dans de nombreuses applications cliniques. Pour résoudre ces problèmes, plusieurs formulations de sorafénib sont actuellement à l'étude [9, 10], notamment des nanoparticules cristallines liquides [11], des nanoémulsions [12], des nanoparticules de silicium poreux modifiées par la cyclodextrine [13], des nanocomposites à élution médicamenteuse [14], des polyélectrolytes à base de nanoparticules [15], ou de nanoparticules auto-assemblées de curcumine [16]. Cependant, les nanoparticules lipidiques (LN) chargées de sorafénib ont été peu étudiées [17, 18].

Nous rapportons ici le premier exemple de nanoparticules lipidiques solides (SLN) à base de sorafénib [19] stabilisées par des lipides nucléosidiques [20,21,22]. Etudes chromatographiques réalisées sur des nucléolipides chargés positivement et négativement (DOTAU et diC₁₆ dT, respectivement) indiquent que ces amphiphiles possèdent la stabilité et la pureté requises pour leur utilisation dans le cadre d'applications d'administration de médicaments [23, 24]. Une simple procédure de nanoprécipitation permet la formation de SLN présentant soit des positifs (SLN ⁺ ) ou des charges négatives (SLN ⁻ ) (Fig. 1). Il convient de noter que tous les GLS étudiés ont amélioré l'effet cytotoxique du sorafénib sur différents carcinomes humains, démontrant que les GLS peuvent surmonter les limites du sorafénib en termes de solubilité aqueuse et d'activités anticancéreuses.

Schéma de formulation des SLN. Structures chimiques d'un nucléotide-lipide anionique, la thymidine 3′-(1,2-dipalmitoyl-sn -glycéro-3-phosphate) (diC₁₆ dT), un DOTAU lipide-nucléoside cationique (2′,3′-dioléyl-5′-désoxy-5′-triméthyl-ammonium-uridine) et le sorafénib utilisé dans cette étude (à gauche). Représentation schématique de SLNs de formes parallélépipédiques obtenus après nanoprécipitation d'un nucléolipide (soit diC₁₆ dT ou DOTAU, conduisant à SLN ⁻ et SLN ⁺ , respectivement) avec le sorafenib (à droite). La représentation schématique est adaptée de l'image de microscopie électronique à transmission (MET) montrant des nanoparticules chargées de sorafénib DOTAU (en médaillon, barre 500 nm)

Méthodes

Produits chimiques et réactifs

Méthanol (MeOH), acide formique (FA) et formiate d'ammonium (AFNH₄ ) ont été achetés auprès de VWR Chemicals (France) et étaient tous de qualité HPLC (chromatographie liquide à haute performance). De l'eau de qualité HPLC (résistivité minimale de 18,2 MΩ) a été produite en interne par ELGA Millipore System (France). DOTAU (Numéro CAS :868226-06-6) et diC₁₆ dT (numéro CAS :1160002-70-9) ont été synthétisés en laboratoire selon le protocole rapporté dans les références [23,24,25]. Sorafenib, 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]carbamoy-lamino]phénoxy]-N -méthyl-pyridine-2-carboxamide (numéro CAS :284461-73-0) a été acheté auprès de SynVec http://synvec.fr (Réf# D114250414).

Études de chromatographie

Une méthode UHPLC (chromatographie liquide ultra haute performance) en phase inverse a été développée pour les nucléolipides (DOTAU et diC₁₆ dT) et la quantification du sorafénib dans les GS. Avant injection en HPLC, des solutions aqueuses de nanoparticules ont été diluées avec de l'éthanol par les facteurs 5 et 10, pour quantifier respectivement les nucléolipides et le sorafénib.

Un système chromatographique UHPLC UltiMate 3000 de Dionex-Thermo Scientific (USA), composé d'une pompe avec un système de vanne quaternaire pour la sélection de colonne, d'un échantillonneur automatique thermostaté et d'un compartiment de colonne thermostaté, a été utilisé. La séparation a été réalisée avec la colonne Syncronis C18 50 x 2,1 mm, 1,7 µm. La phase mobile était constituée de 70/30 MeOH/25 mM d'acétate d'ammonium (pH = 7,4) (A) et 26,5 mM d'acétate d'ammonium dans MeOH (pH = 7,9) (B). Un débit de 0,2 mL/min a été utilisé et le profil de gradient était de 0 à 2 min, 0 à 100 % de B ; 2 à 20 min, 100 % B. La température de la colonne a été réglée à 25 °C. La détection a été réalisée à 267 nm pour le sorafénib et le diC₁₆ dT et 257 nm pour DOTAU. Le volume injecté était de 1 μL conduisant à des limites de quantification de 0,6 ng pour le sorafénib et de 15 ng pour les deux nucléolipides et DOTAU et diC₁₆ dT.

Courbes standard pour sorafenib, DOTAU et diC₁₆ Les dT dans l'éthanol sont indiqués dans le fichier supplémentaire 1 : Figures SI1, SI2 et SI3, respectivement.

Préparation des nanoparticules de sorafenib

Dix milligrammes de sorafenib ont été dissous dans 1 mL d'éthanol et 10 mg de NL (soit diC₁₆ dT ou DOTAU) a été solubilisé dans 1 mL d'éthanol. Cent microlitres de NL, 100 μL de solutions de sorafénib et 800 μL d'éthanol ont été mélangés à température ambiante et ajoutés goutte à goutte dans 10 mL d'eau distillée sous agitation magnétique. La solution a été placée dans un bain à ultrasons pendant 90 minutes à 25°C. L'éthanol a été éliminé sous vide à 30°C et le volume a été ajusté à 1 ml. Cette solution a été soniquée deux fois en utilisant une sonde à ultrasons de 6 mm (Vibracell 75186) pendant 10 min à 100 % d'amplitude avec une impulsion de 2 s toutes les 5 s. Un millilitre a été dialysé contre 30 mL d'eau distillée pendant 3  × 15 min. Ce volume est ajusté à 2 mL et conservé pour la caractérisation, la quantification et les études de stabilité. Aussi, des expériences de contrôle ont été réalisées avec le même protocole en l'absence de nucléolipides.

Microscopie électronique à transmission (TEM et EDX)

Les nanoparticules ont été visualisées par microscopie à coloration négative. Dix microlitres de nanoparticules ont été transférés sur une grille de cuivre recouverte de carbone pendant 10 min. L'échantillon a ensuite été séché et coloré avec 2,5% (w /w ) d'acétate d'uranyle dans l'eau pendant 2 min. Les spécimens ont été observés avec un microscope électronique Hitachi H 7650. La spectroscopie à rayons X à dispersion d'énergie a été réalisée à l'aide d'un microscope électronique à transmission TECNAI couplé à Quantax-X-Flash SVE 6.

Taille des particules et détermination du zêta

Le zêta et la taille des particules ont été déterminés à l'aide d'un Zetasizer NanoZS, Malvern. Des expériences ont été réalisées avec 40 μL de nanoparticules diluées dans 400 μL d'eau, et les mesures ont été effectuées à 25 °C.

Analyse de cytotoxicité

HuH7 et HepG2 ont été cultivés en monocouche dans du DMEM-Glutamax additionné de 10 % de sérum de veau foetal. MDA-MB-134 et T-47D ont été cultivés en monocouche dans du RPMI additionné de 10 % de sérum de veau fœtal (pour le T-47D uniquement, AA 1X non essentiel, glucose 0,45 %, insuline 10 mg L ⁻¹ et pyruvate de sodium 1X). Tous les réactifs de culture provenaient d'Invitrogen. 10 ⁴ cellules/puits dans 90 μL de milieu de culture complet ont été étalées dans une plaque à 96 puits et incubées pendant 24 h à 37 °C et 5 % de CO₂ , avant d'ajouter 10 μL de SLN ou de sorafenib dans le milieu de culture. Le sorafénib (numéro CAS :284461-73-0) a été dissous dans du milieu de culture avec 0,1% de DMSO. A noter que dans ces conditions, la concentration maximale de sorafenib sans précipitation était de 5 μM, alors que pour les SLN chargés en Sorafenib, la concentration maximale testée était de 120 μM sans DMSO. Après 4 jours d'incubation, la viabilité cellulaire a été évaluée avec le test de prolifération à base de formazan (CellTiter 96® Aqueous One Solution Cell Proliferation Assay kit, Promega), en ajoutant 20 μL/puits de solution de réactif. Après 30 min d'incubation à 37 °C, 5% CO₂ , l'absorbance de chaque puits a été mesurée à une longueur d'onde de 492 nm à l'aide d'un spectrophotomètre Berthold. Les résultats sont exprimés en pourcentage de \( \frac{{\mathrm{OD}}_{492}\ \mathrm{of}\ \mathrm{traité}\ \mathrm{cells}-{\mathrm{OD}}_ {492}\ \mathrm{of}\ \mathrm{vide}}{\ {\mathrm{OD}}_{492}\mathrm{of}\ \mathrm{non traité}\ \mathrm{cells}-{\mathrm {OD}}_{492}\ \mathrm{of}\ \mathrm{blank}} \).

Études de viabilité cellulaire

HuH7 ont été cultivés comme décrit précédemment dans la section « Analyse de cytotoxicité ». La viabilité cellulaire a été réalisée après 4 jours d'incubation avec SLN ⁺ chargé de sorafénib à différentes concentrations (0, 1, 5, 10, 25, 50 et 100 μM) en utilisant le test de viabilité des cellules vivantes/mortes (Invitrogen). En bref, le milieu de culture a été retiré et les cellules adhérentes ont été lavées une fois avec une solution saline équilibrée de Hanks (HBSS). Deux cents microlitres de HBSS contenant 2 μM d'ester acétoxyméthylique de calcéine et 4 μM d'éthidium homodimère-1 ont été ajoutés à chaque puits et incubés pendant 45 min à 37 °C et 5 % de CO₂ . Après coloration, les cellules ont été lavées une fois avec du HBSS et imagées au microscope sur un microscope à fluorescence inversé. Le pourcentage de cellules mortes a été évalué par une analyse de tri cellulaire activé par fluorescence (FACS). Après coloration avec 4 μM de solution d'éthidium homodimère-1, les cellules ont été traitées avec de la trypsine et lavées deux fois avec une solution saline tamponnée au phosphate (PBS) par centrifugation à 1000 tr/min pendant 5 min. Les données ont été acquises sur le cytomètre en flux LSRFortessa de Becton Dickinson, et les résultats ont été analysés à l'aide du logiciel DIVA. Un échantillon de cellules mortes a été préparé avec du méthanol à 70 % et utilisé comme témoin.

Résultats et discussion

Synthèse et caractérisation des SLN

La non-toxicité et les propriétés d'auto-assemblage des nucléolipides en font des adjuvants amphiphiles idéaux pour l'encapsulation de médicaments hydrophobes tels que le sorafénib. Dans cette étude, une procédure simple de nanoprécipitation a été développée pour traiter les propriétés de faible solubilité dans l'eau du sorafénib et améliorer son activité anticancéreuse, ce qui limite dans de nombreux cas son utilisation clinique. Concernant la solubilité dans l'eau, nous avons émis l'hypothèse que le caractère hydrophobe, les hétérocycles et les fonctions de liaison hydrogène du sorafenib favoriseraient les interactions avec les nucléolipides et la formation de nano-objets. En outre, on s'attendait à ce que les SLN chargés de sorafénib augmentent les activités antitumorales en améliorant l'absorption cellulaire du sorafénib. En effet, dans l'une de nos précédentes études réalisées sur les nanoparticules de cisplatine, nous avons démontré que l'amélioration des activités antitumorales du cisplatine était due à une quantité accrue de médicament internalisé dans les cellules cancéreuses [23] [1]. Notre procédé de nanoprécipitation comporte trois étapes :(i) la solubilisation du sorafenib dans l'éthanol à 40°C (10 mg/mL de sorafenib, 100 μL) et l'ajout d'un équivalent de nucléolipide (soit un nucléotide-lipide anionique, le diC₁₆ -3′-dT [thymidine 3′-(1,2-dipalmitoyl-sn -glycéro-3-phosphate)] ou un nucléoside-lipide cationique DOTAU [23] [2′,3′-dioleyl-5′ -désoxy-5'-triméthyl-ammonium-uridine], 100 μL d'une solution à 10 mg/mL dans l'éthanol ; (ii) 1 mL de la solution d'éthanol sont ajoutés goutte à goutte à température ambiante à 10 mL d'eau distillée ; et (iii) la suspension résultante a été évaporée pour éliminer l'excès d'éthanol et soniquée.

Études chromatographiques

Pour évaluer les capacités de charge médicamenteuse des nouvelles formulations, une méthode UHPLC en phase inversée a été développée. À l'aide de cette méthode HPLC, la séparation simultanée du sorafénib et des nucléolipides a été réalisée en 12 min, permettant la quantification individuelle des composés dans les SLN (Fichier supplémentaire 1 :Figure SI1-4).

Des ratios de chargement (rapports massiques sorafénib/nucléolipides dans les nanoparticules) de 50 et 80 % et des rendements d'encapsulation du sorafénib de l'ordre de 55 et 75 % ont été obtenus pour des formulations composées de sorafénib/DOTAU (SLN ⁺ ) et sorafenib/diC₁₆ dT (SLN ⁻ ), respectivement. Lors de l'expérience témoin réalisée en l'absence de nucléolipide, environ 90 % du sorafénib a été perdu au cours des différentes étapes de la formulation probablement en raison de la faible solubilité du sorafénib dans l'eau. Ce résultat démontre que les nucléolipides sont nécessaires pour solubiliser le sorafénib et stabiliser les GS.

Études physicochimiques

Des expériences de diffusion dynamique de la lumière (DLS) ont été menées pour caractériser la formation de SLN. Nucléolipides négatifs et positifs (diC₁₆ dT et DOTAU) forment des nanoparticules non sphériques similaires avec des formes parallélépipédiques en solution aqueuse avec une monodispersité (indice de polydispersité, PDI = 0,202 et 0,289 ; taille =335,2 et 304,4 nm, respectivement, Fig. 2 et Fichier supplémentaire 1 :Figure SI7). Comme prévu, les potentiels zêta des objets à base de SLN dépendent des têtes polaires des nucléolipides (ζ = + 59,1 et − 54,9 mV pour SLN ⁺ et SLN ⁻ , voir le fichier supplémentaire 1 :Figure SI10). La présence de sorafenib dans le NP a été validée par imagerie MET et les acquisitions EDX d'un SLN− ont été réalisées avec des acquisitions EDX. La Fig. 2e, f montre les taches I et II. Le point I sur la figure 2f présente l'émission d'atomes de chlore (point I, figure 2e, f) indiquant la présence du sorafénib (voir la structure chimique de la figure 2f). Notez que le chlore n'est présent qu'au point I et non au point II (Fig. 2f).

Caractérisation des SLN. Images de microscopie électronique à transmission (MET) montrant la morphologie des nanoparticules de sorafenib avec DOTAU (a ) et en médaillon (b ). Exemple d'un SLN basé sur DOTAU présentant une taille de 327 par 172 nm (flèches), qui confirment une taille moyenne de 304 nm telle que mesurée par DLS (d ). c Exemple d'image TEM montrant diC₁₆ dT-SLN (flèches 330 par 500 nm, respectivement). (e ) Image MET d'un SLN-. Les spots I &II sont les localisations où les acquisitions EDX ont été effectuées. (f ) Spectres EDX aux positions I et II. La ligne pointillée a souligné l'émission d'atomes de chlore, qui n'est présent que dans I. La structure chimique de la molécule de sorafenib est également présentée. Les deux spectres ont été normalisés avec une émission d'atomes de Cu à 8 keV (en raison de la grille TEM Cu)

Surtout, dans des expériences de contrôle, la nanoprécipitation de sorafénib en l'absence de nucléolipide n'a donné lieu à aucun nano-objet, démontrant que les nucléolipides permettent la formation et la stabilisation des SLNs.

Études de stabilité

Stabilités colloïdales du SLN ⁺ et SLN ⁻ ont été mesurés par DLS et potentiel zêta à deux températures (Fig. 3a et fichier supplémentaire 1 :Figure SI10). Dans le cas de diC₁₆ Formulations à base de dT, la taille de SLN ⁻ n'a pas été modifié après 30 jours à la fois à 4 et à 37 °C, ce qui indique une stabilité élevée de ces nanoparticules (Fichier supplémentaire 1 :Figure SI9). Une telle stabilité peut s'expliquer par la nature des interactions (impliquant des liaisons H, π -π empilement, interaction charge/charge) se produisant entre le diC₁₆ dT et sorafénib. Cependant, pour les formulations à base de DOTAU, SLN ⁺ n'étaient stables qu'à 4 °C pendant 30 jours, comme l'ont révélé les études DLS (Fig. 3a), alors qu'à 37 °C, une augmentation de la taille et du PDI a été observée (Fig. 3a). Cette relative instabilité observée à 37 °C dans le cas du SLN ⁺ pourrait s'expliquer par des interactions coulombiques répulsives se produisant entre les charges positives du sorafenib et du DOTAU. Fait intéressant, les études de stabilité colloïdale indiquent qu'il est possible de moduler la stabilité, d'où la livraison de sorafenib des GS à l'environnement physiologique, en fonction du nucléolipide utilisé pour la stabilisation des GS. La modulation de stabilité pourrait être intéressante en fonction de la cinétique de relâchement nécessaire.

Études de stabilité des SLN. Stabilité colloïdale du SLN ⁺ (un ) et stabilité chimique du sorafenib et du DOTAU dans le SLN ⁺ en fonction du temps à 4 et 37 °C (b ). PDI, indice de polydispersité

Parallèlement à la stabilité colloïdale, la stabilité chimique du sorafenib, du DOTAU et du diC₁₆ Le dT dans les formulations à base de SLN a été étudié en fonction du temps à 4 et 37 °C à l'aide d'une nouvelle méthode chromatographique (voir le fichier supplémentaire 1 :Figure SI4). Les études cinétiques aux deux températures sont illustrées à la Fig. 3b et au fichier supplémentaire 1 :SI5 pour les DOTAU-SLN et diC₁₆ dT-SLN, respectivement. Les résultats montrent que le sorafenib et le diC₁₆ Les molécules dT dans les formulations restent stables pendant au moins 1 mois, indiquant une stabilité chimique à long terme aux deux températures dans le cas de SLN ⁻ . Cependant, une diminution de DOTAU au cours du temps a été observée dans le SLN ⁺ formulations. Tout d'abord, à 4 °C, des pertes d'environ 12 % sur 7 jours et 20 % sur 30 jours ont été mesurées. Lors de l'augmentation de la température, la stabilité du DOTAU a diminué avec une perte de 55 % sur 7 jours et jusqu'à 95 % sur 30 jours à 37 °C. De telles différences de stabilité chimique entre les nucléolipides ont déjà été mises en évidence lors d'études de stabilité précédentes (voir le fichier supplémentaire 1 :Figure SI6).

Études biologiques

La cytotoxicité du SLN a été évaluée par les activités métaboliques et les morphologies des cellules. Le test MTT a permis de comparer le sorafénib libre (dans 0,1% du DMSO) et les SLN chargés du médicament (Fig. 4) sur quatre lignées cellulaires dont deux hépatocarcinomes (HuH7 et HepG2) et deux cancers du sein luminaux (MDA-MB-134 et T- 47D). Premièrement, à des concentrations proches de la solubilité maximale du sorafénib libre (5 μM de sorafenib dans 0,1 % de DMSO, 2,8 μM pour sorafenib/DOTAU et 4 μM pour sorafenib/diC₁₆ nanoparticules dT), les deux SLN ont inhibé la viabilité cellulaire mieux que le sorafénib libre. Comme le montre la Fig. 4b, une étude de viabilité cellulaire réalisée sur des cellules MDA-MB-134 a indiqué que l'activité du sorafenib libre est limitée par sa solubilité dans l'eau (100% de viabilité cellulaire à [sorafenib] = 5 μM), alors que IC50 des valeurs de 15 et 50 μM ont été observées pour SLN ⁺ et SLN ⁻ , respectivement (Fig. 4b). Dans une étude FACS réalisée sur HuH7, un IC₅₀ d'environ 50 μM a été obtenu (Fichier supplémentaire 1 :Figures SI12 et SI13). Les images de microscopie à contraste de phase montrent en effet une densité réduite des couches cellulaires traitées soit avec SLN ⁻ et SLN ⁺ par rapport aux cellules non traitées ou traitées au sorafénib sans altération de la morphologie cellulaire (Fichier supplémentaire 1 :Figure SI11). Deuxièmement, des expériences similaires ont été réalisées à des concentrations plus élevées de SLN ([sorafenib] = 120 et à 84 μM pour SLN ⁻ et SLN ⁺ , respectivement) et comparé au sorafénib libre à sa limite de solubilité (concentration de 5 μM). Dans ces conditions, les deux SLN présentent un fort effet cytotoxique sur les quatre lignées cellulaires cancéreuses, comme le montre la figure 5. Comme le révèlent les images de microscopie à contraste de phase, des débris cellulaires ont été observés pour les deux SLN ⁻ (Fig. 5C1-4) et SLN ⁺ (Fig. 5D1-4) attestant la mort cellulaire, alors que les cellules restent vivantes dans le cas du sorafénib libre (Fig. 5B1-4). Il est à noter que de forts effets cytotoxiques pour les deux GS ont été observés dans le cas des cellules cancéreuses du sein luminales B (Fig. 5C1-2 et D1-2). Un tel effet antitumoral, qui n'avait pas été rapporté jusqu'alors, ouvre une nouvelle application thérapeutique possible du sorafenib grâce aux SLN.

Effet cytotoxique du sorafénib ou des SLN. un ) Comparaison de la cytotoxicité avec le Sorafenib libre ou les SLNs de Sorafenib dans 4 lignées cellulaires (2 cancers du sein luminal B et 2 hépatocarcinomes) après quantification avec dosage MTS sur 3 puits à 5 M de Sorafénib libre, 2,8 μM de NPs Sorafenib/DOTAU (SLN+ ) et 4 M de NPs Sorafenib/diC16dT (SLN-). b ) Test de viabilité cellulaire (cellules MDA-MB-134) en présence de sorafenib libre (solubilité limitée), SLN+ (gris) ou SLN- (noir)

Comparaison des morphologies cellulaires entre le contrôle, le sorafénib libre ou les SLN. Images de microscopie à contraste de phase montrant la cytotoxicité dans différentes conditions sur quatre lignées cellulaires de carcinome humain (les hépatocarcinomes, HuH7, HepG2 et le carcinome luminal du sein MDA-MB-134, T-47D). A) En l'absence de sorafénib (expériences de contrôle, A1 –A4 pour les lignées cellulaires MDA-MB-134, T-47D, HuH7, HepG2, respectivement). B) Les cellules ont été incubées pendant 4 jours en présence de 5 μM de sorafenib libre. Cellules C et D) incubées en présence de SLN ⁻ et SLN ⁺ à 84 et 120 μM en concentration de sorafénib, respectivement

Conclusion

Nous rapportons une nouvelle approche basée sur les nucléolipides permettant l'encapsulation et l'administration efficaces du sorafénib. Nos investigations démontrent la formation de deux types de nanoparticules lipidiques solides (SLN) fortement chargées en sorafénib. Ces SLN, qui présentent des valeurs de potentiel zêta négatives ou positives, présentent des formes parallélépipédiques. Comme le révèlent les études DLS et HPLC, la stabilité des SLN peut être modulée en fonction du nucléolipide utilisé. Il est important de noter que les SLN ⁺ et SLN ⁻ les formulations sont capables d'améliorer considérablement la solubilité dans l'eau du sorafénib (concentrations supérieures à 120 μM). De tels SLN présentent de meilleures activités antitumorales sur quatre lignées cellulaires cancéreuses (cancers du foie et du sein) par rapport au sorafénib libre, qui est limité en raison de son manque de solubilité dans l'eau. Les images de microscopie à contraste de phase, enregistrées sur les quatre lignées cellulaires cancéreuses, présentent une mortalité cellulaire considérablement lorsqu'elles sont incubées avec 120 μM de SLN ⁻ ou 84 μM de SLN ⁺ . Ainsi, ce médicament pourrait être utilisé comme nouvelles options thérapeutiques dans le cas des cancers du foie (utilisation du sorafénib en chimiothérapie intra-artérielle par exemple) ou des cancers du sein. À notre connaissance, ce rapport est le premier exemple d'une étude utilisant le sorafénib contre les cancers du sein luminal B démontrant l'utilité de l'approche SLN. Dans l'ensemble, les résultats rapportés dans cette contribution mettent en évidence le potentiel des SLN à base de nucléosides-lipides en tant que systèmes d'administration de médicaments.

Abréviations

AFNH₄ :

Formiate d'ammonium

DLS :

Diffusion dynamique de la lumière

FA :

Acide formique

HCC :

Carcinome hépatocellulaire

HPLC :

Chromatographie liquide haute performance

LN :

Nanoparticules lipidiques

MeOH :

Méthanol

PDI :

Indice de polydispersité

RCC :

Carcinome à cellules rénales

SLN :

Nanoparticules lipidiques solides

UHPLC :

Chromatographie liquide ultra haute performance