Conception in silico de produits biothérapeutiques de nouvelle génération

Les produits biothérapeutiques ont explosé sur la scène de la R&D pharmaceutique au cours des deux dernières décennies. En effet, certains des traitements les plus réussis au cours de cette période ont été des produits biologiques, améliorant considérablement les résultats des patients pour des maladies auparavant incurables. Cela est dû à leur spécificité :les anticorps et les entités similaires aux anticorps permettent aux chercheurs de cibler des cellules individuelles avec une précision sans précédent. De plus, étant donné que les protéines constituent la base de ces entités, les équipes tirent parti de leurs structures modulaires pour attaquer plusieurs épitopes et améliorer leur efficacité sur des populations de patients plus importantes.

En raison de ce potentiel, les organisations déplacent de plus en plus leurs pipelines pour se concentrer sur de nouvelles entités biothérapeutiques. Les technologies émergentes telles que les thérapies CAR-T et l'édition de gènes CRISPR-Cas9 sont encore plus prometteuses. Pourtant, à mesure que le nombre de modalités augmente, la complexité de la R&D augmente également. Pour faire de cette opportunité une réalité, les organisations devront ouvrir la porte au in silico moderne technologies.

Nouveaux anticorps biothérapeutiques

Les thérapies par anticorps sont devenues l'illustration de la diversité dans les pipelines de R&D d'aujourd'hui. Basée à l'origine sur l'immunoglobuline humaine (Ig) G, les modifications apportées à cette formule « de base » ont conduit à des projets explorant les bispécifiques, les trispécifiques, les DARPins, les diabodies, les triabodies et même les protéines Ig de chameau et de requin.

Chaque type offre ses propres avantages et inconvénients, mais développer et optimiser ces modalités reste un défi de taille. Pour réussir, les candidats doivent être spécifiques à une (ou plusieurs cibles) à des concentrations cliniques, ne pas déclencher de réponse immunitaire et posséder des propriétés physico-chimiques adéquates (c'est-à-dire solubilité ou viscosité). En effet, cela reste même un défi pour le développement d'anticorps monoclonaux « traditionnels ». Par conséquent, développer une compréhension des interactions protéine-cible et identifier les problèmes de formulation potentiels au début du processus de R&D peut grandement améliorer les résultats.

Pour cela, les chercheurs se tournent progressivement vers in silico techniques pour caractériser et améliorer les performances des candidats. Par exemple, les calculs de ΔΔG peuvent évaluer l'impact des mutations, aidant à améliorer la liaison aux protéines. De même, des méthodes telles que la cartographie des charges spatiales peuvent identifier les régions à risque pour l'agrégation des protéines. Ces méthodes, et bien d'autres, peuvent guider la R&D, en concentrant les expérimentations physiques coûteuses sur des projets ayant une plus grande probabilité de réussite.

Thérapies CAR-T :Biothérapeutique à cellules entières

Les cellules CAR-T sont très prometteuses en tant que nouveau domaine d'étude pour le traitement des cancers. Ces biothérapies tirent parti de la réponse immunitaire naturelle du corps pour attaquer avec une extrême précision. Dans ce cas, les chercheurs conçoivent des récepteurs antigéniques chimériques personnalisés (CAR) - en particulier, la partie du récepteur qui se lie à l'antigène appelée fragment variable à chaîne unique (scFv) - pour aider les cellules T à identifier et à tuer les cellules malades en fonction de cibles spécifiques, comme le CD19. Pendant le traitement, des lymphocytes T sont prélevés sur le patient, modifiés génétiquement pour produire des CAR pour la maladie et réinjectés dans le patient.

À ce jour, la FDA a approuvé la thérapie CAR-T pour certains types de lymphomes et d'autres cancers du sang connexes. L'élargissement de sa portée à d'autres domaines pathologiques reste cependant un défi non négligeable. Chaque scFv doit être adapté précisément à chaque antigène; sinon, le traitement pourrait cibler par inadvertance des tissus sains.

Encore une fois, in silico Ces techniques peuvent aider les chercheurs à comprendre les nuances des interactions intermoléculaires entre leur candidat scFv et sa cible. Les chercheurs peuvent arrimer ces protéines ensemble pour mieux comprendre leur mécanisme de liaison et optimiser leurs performances. Ceci, associé à la connaissance structurelle de nouveaux antigènes, peut étendre considérablement la portée des thérapies CAR-T. Il peut ouvrir la porte à de nouvelles approches pour traiter des maladies aussi diverses que le VIH et les infections fongiques comme l'aspergillose.

Avancement de la conception biothérapeutique

La piste de modélisation et de simulation des sciences de la vie de la conférence virtuelle BIOVIA 2020 se penche sur les dernières découvertes en matière de conception de thérapies à petites et grandes molécules. Ce blog résume des parties d'une présentation du Dr Anne Goupil-Lamy qui a couvert des exemples récents dans la littérature démontrant comment BIOVIA Discovery Studio aide à la création de nouvelles modalités d'anticorps, de thérapies CAR-T, d'édition CRISPR-Cas9 et plus encore.