Prédiction de la toxicité du découplage des acides organiques

Les mitochondries sont la centrale électrique de la cellule :après avoir oxydé les nutriments, l'énergie gagnée est utilisée pour transporter des protons à travers la membrane mitochondriale interne. Semblable à une batterie, l'énergie est stockée dans le gradient de protons résultant. Si nécessaire, cette énergie est directement transformée en adénosine triphosphate (ATP), qui fournit de l'énergie pour les processus cellulaires.

Mais que se passe-t-il si un soi-disant « découpleur » vient perturber cet équilibre étroitement régulé ?

Tout comme un court-circuit électrique, un découpleur peut disperser le gradient de protons en faisant la navette des protons d'un côté à l'autre. L'énergie stockée se dissipe simplement en chaleur, sans génération d'ATP.

Les conséquences dépendront fortement de la dose. À de faibles concentrations, une augmentation du taux métabolique peut compenser la perte d'énergie. À des concentrations plus élevées, le manque de production d'ATP, la chaleur produite et l'effondrement du gradient de protons peuvent être préjudiciables.

L'administration d'un découpleur peut donc être bénéfique. Prenons par exemple le fameux découpleur 2,4-dinitrophénol. Dans les années 1930, il a gagné en popularité en tant que brûleur de graisse pour traiter l'obésité, mais a ensuite été retiré du marché en raison de graves effets secondaires de surdosage, y compris la mort.

Aujourd'hui encore, la recherche de découpleurs légers (avec moins d'effets indésirables) à usage pharmaceutique se poursuit. Dans le même temps, l'activité de découplage toxique peut également être un effet secondaire d'autres candidats médicaments potentiels. Lorsque nous découvrons la toxicité au début du processus de développement, nous réduisons le nombre de candidats médicaments rejetés et réduisons considérablement les coûts.

Un modèle mécaniste pour prédire l'activité de découplage

Il est donc très important d'anticiper une éventuelle activité de découplage. Bien qu'il existe déjà des modèles qui prédisent l'activité de découplage, ils reposent généralement sur des concepts empiriques. En conséquence, ils ne peuvent être appliqués qu'à des composés chimiques très similaires, et sont limités aux conditions expérimentales spécifiques pour lesquelles ils ont été formés.

Pourtant, l'activité de découplage peut fortement dépendre de l'environnement - un fait important à retenir lors de l'essai de produits chimiques pour leur activité de découplage. Un découpleur peut montrer une activité toxique dans un cadre expérimental ou un système de test, tout en étant totalement inoffensif dans le suivant. Par exemple, l'activité de découplage peut diminuer avec l'augmentation du pH expérimental. Les modèles conventionnels ne sont pas en mesure de prédire ou d'expliquer ces effets.

Les scientifiques de l'UFZ ont développé un modèle biophysique pour prédire la toxicité du découplage dépendant du pH des acides organiques à partir de leur structure chimique. Ils ont utilisé BIOVIA COSMOtherm et TURBOMOLE pour calculer les paramètres d'entrée nécessaires, tels que le pKa, la perméabilité membranaire spécifique au composé et les constantes de stabilité des dimères. En raison de sa nature mécaniste et de l'ab initio approche de la chimie quantique et des calculs COSMO-RS, le modèle ne doit pas être limité à des classes de substances spécifiques, mais doit fournir un outil de dépistage universel pour découpler l'évaluation de la toxicité.