Somnifère
Contexte
Un somnifère, aussi communément appelé somnifère, est un médicament qui aide une personne à s'endormir ou à rester endormie. Des troubles tels que l'insomnie (incapacité de dormir) sont très répandus et des médicaments pour induire le sommeil sont utilisés depuis l'Antiquité. Deux catégories distinctes de somnifères sont vendues aux États-Unis :les médicaments sur ordonnance et les médicaments en vente libre. La plupart des somnifères sur ordonnance contiennent un type de médicament appelé benzodiazépine (un dépresseur du système nerveux central) comme ingrédient actif. Les benzodiazépines comprennent le chlordiazépoxide (Librium) et le diazépam (Valium). Les pharmaciens ont développé des hypnotiques non-benzodiazépines dans les années 1990, tels que la zopiclone et le zaleplon (Sonata). Les somnifères en vente libre, qui peuvent être achetés sans ordonnance, contiennent des antihistaminiques. Les somnifères sur ordonnance et en vente libre peuvent provoquer des effets secondaires, tels que la somnolence le jour suivant, et une surdose peut être dangereuse. La fabrication de somnifères est hautement réglementée et supervisée par la Food and Drug Administration (FDA).
Historique
Les potions de sommeil ont été parmi les premiers médicaments découverts, et les somnifères sont toujours parmi les médicaments les plus largement utilisés aujourd'hui. Les anciens Grecs et Égyptiens utilisaient l'extrait de pavot à opium pour induire le sommeil. Le dieu grec du sommeil, Hypnos, était généralement représenté tenant une fleur de pavot. Le jus de pavot contient des produits chimiques appelés opiacés, à partir desquels la morphine et l'héroïne sont distillées. Les Grecs et les Romains de l'Antiquité connaissaient plusieurs autres inducteurs de sommeil à base de plantes. L'écorce de mandragore, ou mandragore, était utilisée comme somnifère, tout comme les graines d'une herbe appelée jusquiame. Le jus de laitue était également utilisé pour induire le sommeil. Dès 300
Deux médicaments utilisés au XIXe siècle pour induire le sommeil étaient les bromures et l'hydrate de chloral. L'hydrate de chloral a été synthétisé en 1832 par un chimiste allemand, Justus von Liebig. L'hydrate de chloral est un dépresseur du système nerveux central qui agit très rapidement. L'hydrate de chloral seul pourrait plonger une personne dans un sommeil profond en une demi-heure environ. L'hydrate de chloral agit beaucoup plus rapidement en combinaison avec l'alcool. Glissé dans le whisky, c'était les « knockout drops » des enfers, aussi appelés « Mickey Finn ». La classe de somnifères appelés bromures a été inventée en 1857 par un chimiste anglais, Sir Charles Loock. Il existe plusieurs sels de bromure, notamment le bromure de sodium, le bromure de potassium et le bromure d'ammonium, qui agissent tous comme des dépresseurs du système nerveux central. Loock a d'abord utilisé des bromures comme anticonvulsivant pour traiter les épileptiques. Un médecin allemand, Otto Behrend, a découvert en 1864 que le bromure de potassium était un sédatif utile. Les divers bromures sont devenus populaires comme somnifères à la fin du XIXe et au début du XXe siècle.
Les somnifères les plus populaires du début du XXe siècle étaient les barbituriques. Les barbituriques constituent une énorme classe de médicaments avec au moins 25 000 composés connus. Parmi ces composés, environ 50 étaient ou sont commercialisés en tant que médicaments d'ordonnance. L'ancêtre des barbituriques a en fait été découvert au milieu du XIXe siècle. Un chimiste prussien, Adolf von Baeyer, est crédité d'avoir inventé et nommé l'acide barbiturique en 1863 ou 1864. Il a créé l'acide à partir d'un composé d'acide malonique et d'urée. Le jour de sa découverte, Baeyer se serait rendu dans une taverne voisine pour célébrer. Certaines sources disent que c'était la fête de Sainte-Barbe ce jour-là; d'autres disent que la barmaid s'appelait Barbara. En tout cas, il a nommé le composé acide barbiturique. En soi, l'acide barbiturique était inutile. En 1903, un étudiant de Baeyer, avec un autre chimiste allemand, a produit un nouveau composé à partir d'acide barbiturique et d'un dérivé diéthylique. Le nouveau produit chimique, nommé Veronal, était un excellent sédatif et somnifère. D'autres chercheurs ont proposé plus de dérivés de l'acide barbiturique. Le plus utilisé était le phénobarbital. De nombreuses sociétés pharmaceutiques européennes et américaines ont proposé de nouveaux barbituriques dans les années 1920 et 1930. La société Eli Lilly a produit l'Amytal et le Seconal largement utilisés, et les Laboratoires Abbott ont inventé le Pentothal.
Bien que les barbituriques soient des somnifères efficaces, ils se sont également avérés dangereux. Les barbituriques créent une dépendance, peuvent avoir une variété d'effets secondaires désagréables et leur efficacité est considérablement augmentée lorsqu'ils sont pris avec de l'alcool. Les somnifères barbituriques pris avec de l'alcool peuvent rapidement entraîner la mort, que ce soit par surdose accidentelle ou par suicide planifié. Les scientifiques ont développé des somnifères plus sûrs dans les années 1970, les benzodiazépines. Les premiers médicaments à base de benzodiazépine partageaient des problèmes avec les barbituriques. Ils étaient addictifs et avaient des effets secondaires tels que des troubles de la mémoire. Des benzodiazépines améliorées ont été développées à la fin des années 1970 et au début des années 1980. Dans les années 1990, des médicaments autres que les benzodiazépines ont été développés, qui quittent le corps beaucoup plus rapidement que les médicaments plus anciens.
Les barbituriques et les benzodiazépines sont des ingrédients de médicaments sur ordonnance, délivrés par un médecin. Jusqu'aux années 1970, les ingrédients des somnifères en vente libre n'étaient pas étroitement réglementés aux États-Unis. La FDA a commencé à examiner les médicaments en vente libre au début des années 1970 et, en 1978, avait approuvé un ingrédient actif pour un somnifère en vente libre. C'était le succinate de doxylamine antihistaminique. En 1982, la FDA a approuvé deux autres antihistaminiques pour les hypnotiques sans ordonnance. Ce sont la diphenhydramine HICI et le citrate de diphenhydramine. Ces trois médicaments sont les seuls ingrédients actifs approuvés pour les somnifères en vente libre aux États-Unis. Bien qu'il soit possible de faire une surdose de ces médicaments, ils ne sont pas aussi puissants que les somnifères sur ordonnance et, dans la plupart des cas, ils peuvent être utilisés en toute sécurité lorsque les instructions sont suivies.
Matières premières
Un somnifère sans ordonnance vendu aux États-Unis ne peut contenir qu'un seul des trois ingrédients hypnotiques actifs approuvés. Comme indiqué ci-dessus, ce sont les antihistaminiques diphenhydramine HICI, le citrate de diphenhydramine ou le succinate de docylamine. Certains somnifères en vente libre contiennent également d'autres ingrédients actifs pour d'autres affections, comme un analgésique pour soulager la douleur. De plus, les somnifères contiennent des ingrédients inactifs qui sont utilisés pour lier le comprimé, l'enrober, le parfumer, le colorer et lui donner la consistance appropriée. Certains ingrédients courants sont les sucres, les amidons, le stéarate de magnésium, divers colorants artificiels, la cellulose microcristalline et la cire. Bien que les somnifères soient vendus sous diverses marques, de nombreuses marques sont pratiquement identiques. Le nombre de formules utilisées pour fabriquer des somnifères aux États-Unis est en fait assez faible.
Conception
Pour les somnifères en vente libre, la conception n'est pas un élément très important dans le processus de fabrication. Les somnifères sont fabriqués dans un environnement contrôlé et réglementé avec un nombre limité d'ingrédients approuvés. Les ingénieurs chimistes conçoivent une formule qui répond aux besoins du fabricant de médicaments, en produisant par exemple un comprimé d'une couleur et d'une forme particulières. Les concepteurs du comprimé doivent également tenir compte de la stabilité du médicament pendant sa durée de conservation indiquée et de la rapidité avec laquelle il se dissout ou se décompose dans le corps. Les fabricants testeraient également une nouvelle formule 
Les ingrédients sont mélangés et séchés. pour voir comment cela fonctionne dans la machine à comprimés. Une refonte peut être nécessaire afin de proposer une tablette qui puisse être produite facilement.
Le processus de fabrication
- Tout d'abord, les travailleurs effectuent ce qu'on appelle la « pesée », en mesurant les ingrédients actifs et inactifs de la formule d'aide au sommeil. Un grand fabricant peut fabriquer un lot de tonnes de comprimés, tandis qu'une usine plus petite peut ne faire que plusieurs livres à la fois. Dans les deux cas, les travailleurs suivent la procédure opératoire standard pour mesurer les quantités spécifiées de chaque ingrédient. Les travailleurs doivent travailler par paires, donc un travailleur peut mesurer et le second vérifiera que son partenaire a mesuré la bonne quantité.
- Une fois que tous les ingrédients sont correctement mesurés, ils sont mélangés. Une variété de dispositifs mécaniques peuvent être utilisés pour mélanger les ingrédients, selon le fabricant et la taille du lot. Aussi, le mélange peut s'effectuer par étapes. Les travailleurs peuvent placer tous les ingrédients dans le mélangeur à la fois, ou des groupes d'ingrédients peuvent être préparés séparément. Les travailleurs ajoutent ensuite une quantité mesurée d'eau dans le mélangeur afin de mouiller les ingrédients, en suivant à nouveau exactement la procédure écrite et en se vérifiant les uns les autres. La poudre mouillée devient une pâte épaisse, ayant la consistance d'un sable humide. Les travailleurs alimentent la pâte dans une trémie munie de marteaux rotatifs qui écrasent la pâte. Ce processus est appelé granulation humide.
- La pâte sort de la machine de granulation humide sur des plateaux, formant une couche d'environ un pouce d'épaisseur. Les plateaux sont ensuite acheminés vers une étuve de séchage. La taille du four dépend du fabricant. Il peut s'agir d'un petit appareil ressemblant à une armoire ou de quelque chose de beaucoup plus grand. La pâte sèche au four pendant plusieurs minutes à une demi-heure, selon la formule particulière, le type de chaleur utilisé et le protocole de fabrication. Une fois sec, le matériau est en morceaux de la taille d'un centime, d'une dureté semblable à celle d'une brique. Les granulés qui composent le matériau sont grossiers et irréguliers. Dans l'étape suivante, plus de granulation brise le matériau en granulés uniformes.
- Ensuite, la pâte durcie est acheminée vers un autre granulateur ou broyeur, qui brise la pâte en petites particules. Diverses conceptions de machines peuvent remplir cette fonction. Une conception courante utilise un tamis ou un tamis avec des trous de la taille souhaitée des granulés finis. Un bras mécanique se déplaçant sur une série de tamis force la pâte durcie à former des particules de plus en plus petites. Après avoir traversé le tamis final, les particules sont de la bonne taille pour la compression dans la machine à comprimés.
La pâte est broyée et façonnée en comprimés. - À ce stade, le matériau de l'aide au sommeil a été converti en fins granules de taille uniforme. Les travailleurs alimentent la poudre dans des trémies au-dessus d'une machine à comprimés. Cette machine a un plateau tournant de matrices creuses en forme de la moitié du comprimé fini. La poudre tombe de la trémie dans les matrices creuses. Puis un bras tenant une matrice inversée de même forme descend et exerce plusieurs tonnes de pression sur la poudre. Cela comprime la poudre sous forme de comprimés. Selon la taille de la machine à comprimés, elle peut être capable de produire des milliers de comprimés par minute. Les comprimés tombent sur une courroie qui les compte dans un emballage stérile. Les colis sont scellés et prêts à être expédiés.
Contrôle qualité
Le contrôle de la qualité intervient à chaque étape du processus de fabrication des somnifères. Tous les ingrédients bruts, les inactifs comme les actifs, doivent être testés à leur arrivée à l'usine, afin de s'assurer que chacun est exactement ce qu'il est censé être. Les travailleurs suivent des instructions explicites pour effectuer chaque étape de mesure, de mélange, de granulation, etc., travaillant toujours par paires et vérifiant que la procédure est effectuée de la bonne manière. Un inspecteur de contrôle qualité suit également le processus de fabrication, "libérant" formellement les ingrédients testés afin qu'ils puissent être mélangés, testant et libérant le mélange, et libérant également le produit final, s'il est exactement comme il est censé être. Une partie de chaque lot doit être mise de côté et soumise à des tests avant la libération du lot. Les tests chimiques peuvent inclure la détermination de la force médicinale correcte du comprimé, ainsi que des tests physiques pour la texture appropriée, la vitesse de désintégration correcte et la stabilité du produit tout au long de sa durée de conservation. Les inspecteurs du contrôle de la qualité conservent des dossiers écrits complets. Chaque lot se voit attribuer un numéro de lot, qui est imprimé sur l'emballage. S'il y a un problème plus tard avec les comprimés, le fabricant peut retracer quand et où le lot a été fabriqué.
La fabrication de somnifères est également réglementée par la FDA. Les fabricants de médicaments doivent suivre les directives énoncées dans une monographie de la FDA sur les somnifères nocturnes. La monographie précise quels ingrédients sont acceptables dans la formule médicamenteuse et comment l'emballage peut être étiqueté. Les emballages d'aide au sommeil expliquent les indications d'utilisation et doivent respecter la formulation approuvée par la FDA. La FDA énonce également les avertissements que l'emballage doit porter et le dosage. Le fabricant d'un somnifère en vente libre doit suivre des étapes de fabrication précises énoncées dans les réglementations fédérales sur les bonnes pratiques de fabrication. Ces règlements précisent quel type d'installation est considéré comme adéquat pour la production de drogues, quel type de machinerie peut être utilisé, comment la machinerie doit être installée et entretenue, comment les instruments de mesure doivent être étalonnés et de nombreuses autres règles concernant l'aspect physique de l'usine et l'équipement. Les bonnes pratiques de fabrication exigent également que certaines mesures de contrôle de la qualité soient prises. Les inspecteurs de la FDA visitent l'usine au moins une fois tous les deux ans afin de s'assurer que les règles des bonnes pratiques de fabrication sont respectées. Une usine qui fabrique des somnifères doit avoir ses procédures opérationnelles standard écrites et approuvées. Les procédures opérationnelles standard expliquent exactement comment chaque étape du processus de fabrication sera effectuée. Les travailleurs doivent être formés pour suivre les procédures opérationnelles standard à la lettre. Cela empêche toute variation dans la façon dont le produit est fabriqué. L'inspecteur de la FDA vérifiera également le fonctionnement réel de l'usine par rapport aux procédures d'exploitation standard écrites et notera toute divergence. En raison de ce contrôle strict de chaque étape du processus de fabrication, les somnifères fabriqués aux États-Unis doivent être de qualité très uniforme.
Le futur
Les progrès dans les somnifères proviendront probablement des fabricants de médicaments sur ordonnance. En raison des effets secondaires et du danger de surdose de somnifères puissants, les chercheurs étudient de nouveaux médicaments qui quittent le corps plus rapidement. L'un des nouveaux somnifères non benzodiazépines découverts à la fin des années 1990, le zaleplon, a l'avantage de quitter le corps en aussi peu que cinq heures. Cela permet de traiter une forme d'insomnie où une personne s'endort, mais se réveille ensuite au bout de quelques heures, incapable de se rendormir. Les médicaments comme celui-ci ont ce qu'on appelle une courte demi-vie d'élimination. Si un nouveau médicament comme celui-ci s'avérait efficace en tant que médicament d'ordonnance, il est possible que le fabricant demande à la FDA de changer son statut en médicament en vente libre. Pourtant, depuis que la FDA a publié sa première monographie sur les somnifères en vente libre en 1978, elle n'a ajouté aucune nouvelle classe de médicaments à cette catégorie.
Où en savoir plus
Livres
Alderborn, Gooran et Christer Nystrbom, éd. Technologie de compactage de poudre pharmaceutique. New York :Marcel Dekker, Inc. 1996.
Kales, Anthony, éd. La pharmacologie du sommeil. New York :Springer-Verlag, 1995.
Périodiques
"Le nouvel hypnotique, Zaleplon, montre des avantages pour le traitement de l'insomnie." Mise à jour sur la psychopharmacologie (août 1998) : 1.
"Somnifères en vente libre." Magazine de recherche sur les consommateurs (Avril 1995) :34.
Angèle Woodward
Processus de fabrication