Tirer parti de la modélisation moléculaire pour découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques pour le SARS-CoV-2

Dans notre article précédent, nous avons examiné comment les outils de modélisation prédictive peuvent générer des structures au niveau atomique des protéines virales et combler les régions expérimentalement non résolues, telles que les atomes d'hydrogène manquants et les boucles flexibles. Nous nous sommes concentrés sur la structure de la protéine de pointe (S) du SARS-CoV-2 par cryo-microscopie électronique (cryo-EM) publiée dans Science (DOI : 10.1126/science.abb2507).

Ici, nous approfondissons comment les modèles structurels raffinés — particulièrement de la protéine S — peuvent alimenter la génération d'hypothèses pour les thérapeutiques COVID-19.

La liaison des médicaments dépend de la dynamique des protéines

Les protéines ne sont pas statiques ; leurs mouvements sont intégraux à leur fonction. Comme l'a noté le physicien Richard Feynman, « le comportement des systèmes vivants peut être compris en termes de gigotements et de remuements d'atomes. » La protéine S du SARS-CoV-2 en est un exemple : avant l'entrée cellulaire, elle doit se lier au récepteur hôte l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2). Le domaine de liaison au récepteur (RBD) médie cette interaction (voir Figure 1A). Le RBD oscille entre un état « up » (accessible à l'ACE2) et un état « down » (inaccessible à l'ACE2) (Figure 1B). Les études suggèrent que l'état down est plus stable, impliquant que de petites molécules verrouillant le RBD dans la conformation down pourraient bloquer la liaison à l'ACE2 et arrêter l'entrée virale.

Le RBD fonctionne comme une charnière

Un lien flexible connecte le RBD au reste de la protéine S, permettant la transition charnière entre les états down et up (Figure 1B). Nous avons isolé le RBD avec son lien et le domaine adjacent (Figure 1C). La structure de l'état up (PDB 6VYB) manque trois boucles critiques pour l'interaction ACE2 ; par conséquent, nous avons construit un modèle d'homologie en utilisant à la fois 6VYB et le complexe cristallin RBD-ACE2 (PDB 6M17). Ces boucles, dont une de plus de 20 résidus, sont essentielles pour la liaison, et leur modélisation précise nous permet d'assigner les états de protonation corrects pour le pH physiologique.

Des simulations de dynamique moléculaire (DM) subséquentes peuvent capturer le paysage conformationnel du RBD et révéler des poches de liaison potentielles pour petites molécules. En utilisant BIOVIA Discovery Studio, nous avons identifié une poche au niveau de la charnière du lien (Figure 1C) qui pourrait servir de cible pour des composés conçus pour stabiliser la conformation down.

Voie à suivre

Pour valider la poche de charnière, les chercheurs peuvent employer l'analyse de modes normaux (AMN) ou des simulations DM étendues (~centaines de nanosecondes) pour échantillonner des conformations diverses. Ces ensembles peuvent ensuite alimenter un criblage virtuel à haut débit, accostant chaque composé à travers de multiples états protéiques. Cette approche basée sur l'ensemble a démontré une augmentation des taux de découverte dans la découverte de médicaments et reflète la réalité que la liaison du ligand est contingente à la dynamique des protéines.

Au-delà des petites molécules, le modèle raffiné de la protéine S est également un modèle précieux pour la conception d'anticorps monoclonaux. La maturation d'affinité in-silico peut affiner la spécificité des anticorps vers l'interface de liaison à l'ACE2.

BIOVIA Dassault Systèmes — tirant parti de plus de 30 ans de recherche peer-reviewed — offre la plateforme BIOVIA Discovery Studio, qui soutient l'ensemble du pipeline de découverte de médicaments de l'identification de cible à l'optimisation de tête de série, y compris la conception de biologiques, simulations classiques, conception basée sur fragments, criblage virtuel et prédiction ADME/toxicité.

Conformément à notre responsabilité sociale d'entreprise, BIOVIA fournit une licence gratuite de six mois aux groupes de recherche universitaires qualifiés menant des études sur le SARS-CoV-2. Les chercheurs intéressés peuvent demander la licence et télécharger le logiciel. Cette offre reste disponible jusqu'au 30 juin 2020.