Progrès des anesthésiques locaux nanostructurés à libération prolongée

Introduction

La douleur est considérée comme « le cinquième signe vital » depuis 1996 en raison de son importance pour la santé physique et mentale [1]. Afin de faire face à la crise des opioïdes survenant au cours de la gestion traditionnelle de la douleur, le concept d'analgésie multimodale est introduit. Les anesthésiques locaux (AL) sont l'un des analgésiques les plus fréquemment utilisés et les plus sûrs dans les schémas thérapeutiques multimodaux [2, 3]. Cependant, la durée limitée (moins de 24 h) et la toxicité potentielle (dysfonctionnement cardiaque et nerveux central) restreignent son application et augmentent l'urgence de contrebalancer les effets secondaires et l'analgésie prolongée [4,5,6]. Bien que des cathéters jetables avec pompes soient utilisés pour prolonger la durée des LA, les risques de délogement, d'infection et de traumatisme du cathéter pendant la procédure existent. De plus, la mise en place du cathéter est laborieuse et chronophage [5]. Les LA à libération prolongée compensent les inconvénients susmentionnés. Ils sont capables de libérer en continu une dose sûre avec une seule administration (généralement une injection sans anesthésie générale, nécessitant des techniques invasives minimales et des outils spéciaux) pour assurer une toxicité systémique minimale. Pendant ce temps, une durée prolongée du bloc nociceptif peut être atteinte.

Comparé aux systèmes d'administration de médicaments (DDS) à l'échelle macro, le DDS à l'échelle nanométrique est plus compatible avec l'environnement biologique nanostructuré, ce qui facilite sa pénétration cellulaire, une meilleure biodisponibilité et un temps de rétention plus long [4]. Avec les progrès des techniques de fabrication, les DDS à l'échelle nanométrique ont obtenu un succès important dans la libération prolongée, qui montrent une efficacité de chargement améliorée, une meilleure biocompatibilité (inflammation locale acceptable telle que la myotoxicité et la neurotoxicité) et la biodégradabilité (taux de dégradation similaire avec épuisement des composés chargés et assurant une usure complète) [7,8,9]. De plus, un profil de libération ajustable et différencié (durée flexible, intensité analgésique modulée et libération ciblée contrôlée par des modifications spécifiques) est conçu pour répondre à différentes demandes [7, 8]. De plus, la diversité des matériaux est disponible de nos jours, ce qui réduit considérablement le coût et élargit l'application du DDS à l'échelle nanométrique [7].

Cependant, le DDS à l'échelle nanométrique fait toujours face à des inconvénients, tels que la libération en rafale en raison d'un rapport surface-volume élevé, une mauvaise stabilité des liposomes sur étagère et une réponse de corps étrangers non inéligible des polymères synthétiques [4], qui attirent tous des efforts croissants pour optimiser davantage le DDS à l'échelle nanométrique. Ici, nous résumons plusieurs formulations de pointe d'AL à libération prolongée nanostructurés. La morphologie la plus couramment utilisée est la nanoparticule, tandis que le gel nanostructuré, le niosome, le film et la tige sont également accessibles [8, 10, 11]. Ici, les techniques de synthèse, les profils de libération, les effets analgésiques et la qualité de la sécurité sont fournis et comparés pour aider à la conception et au développement futurs.

Comment fonctionnent les anesthésiques locaux ?

Mécanisme analgésique et propriétés physicochimiques

Les nerfs périphériques sont les premiers arrêts pour percevoir les stimuli douloureux lors de la transmission de la douleur [12]. Il est raisonnable d'envisager d'inhiber la douleur dès le début, d'arrêter les réactions en aval et les modifications inadaptées de la neuroplasticité qui sont plus difficiles à contrôler [13]. Par conséquent, les LA deviennent un choix parfait. Les AL agissent sur les nerfs périphériques en se liant au domaine intracellulaire du canal Na voltage-dépendant, inhibant l'afflux de Na ⁺ , entraînant le blocage de la dépolarisation [14] (Fig. 1a, b).

Propriétés fonctionnelles et structurelles des LA. un , b Démonstration de la façon dont les LA interagissent avec le canal sodium voltage-dépendant sur le neurone. c Structures typiques des LA ester et amide

Les LA sont constitués de trois groupes chimiques :un groupe amino hydrophile (principalement des amines tertiaires), un cycle benzénique lipophile et un lieur qui peut être un amide ou un ester, déterminant la classification des LA (Fig. 1c). Les AL de type amide sont les plus couramment utilisées, notamment la bupivacaïne, la ropivacaïne, la lidocaïne et la mépivacaïne. Les AL de type ester impliquent la chloroprocaïne, la procaïne et la tétracaïne [14, 15]. La pharmacocinétique telle que la vitesse d'apparition, la puissance et la durée sont en grande partie déterminées par ses propriétés physicochimiques. La perméabilité à travers la membrane neuronale est un facteur décisif pour l'apparition qui est influencée par l'équilibre entre les AL chargées et non chargées. Avec un pKa plus proche du pH extracellulaire, une plus grande quantité d'AL non chargées est formée et diffusée dans les neurones pour prendre effet. La puissance des AL, également appelée efficacité analgésique, est le résultat de la lipophilie, qui peut être quantifiée par le coefficient de partage. La durée est représentative de l'affinité de liaison aux protéines, qui crée également un réservoir lorsque les AL libres sont métabolisés. Dans l'ensemble, les AL de type ester présentent une apparition relativement rapide en raison de leur pK_a physiologiquement similaire , mais de courte durée en raison d'une hydrolyse plus facile et d'une affinité protéique plus faible in vivo, tandis que la bupivacaïne est l'AL avec la durée d'effet la plus longue en raison de sa longue chaîne alky [14, 16] (tableau 1).

Toxicité systémique

Les propriétés déterminant les effets sont également liées à la toxicité systémique. Malgré la barrière hémato-encéphalique (BHE), les AL pénètrent facilement dans le système nerveux central (SNC) avec un poids moléculaire, un pKa et une bonne lipophilie appropriés. Les AL avec un faible poids moléculaire, une liposolubilité élevée et un pKa approprié tels que la lidocaïne et la procaïne montrent un changement rapide et parallèle de la concentration dans le liquide céphalo-rachidien à la concentration plasmatique du médicament [19]. Parce que LA-Na_v la liaison aux canaux n'est pas exclusive, lorsque des LA sont accidentellement infiltrés dans le système cardiovasculaire, les organes présentant une perfusion sanguine abondante et une activité élevée des canaux voltage-dépendants (Na, K, Ca), tels que le cœur et le cerveau, seront attaqués de préférence par les LA menant au dysfonctionnement d'un organe [20, 21]. Outre l'inhibition de la conduction d'excitation des organes vulnérables, l'épuisement énergétique dû au dysfonctionnement mitochondrial et à l'apoptose contribue également [15, 22].

Par conséquent, la toxicité globale résulte de la concentration extracellulaire du médicament, de la perméabilité de la membrane cellulaire et des réactions toxiques induites, ce qui peut expliquer la toxicité plus sévère du SNC du dérivé quaternaire QX-314 par rapport à la lidocaïne, bien que QX-314 pénètre plus lentement la BHE et la membrane cellulaire [ 23]. Contrairement aux présentations du système nerveux central (convulsions et crises d'épilepsie) qui sont plus courantes, mais relativement plus faciles à contrôler, un dysfonctionnement cardiaque, tel qu'une perturbation des conduites, une arythmie et un dysfonctionnement contractile, peut entraîner une issue fatale [6, 15]. Afin de prolonger l'effet analgésique des AL tout en prévenant les événements indésirables, de nombreux efforts ont été consacrés au développement d'AL à libération prolongée.

Formulation liposomale des LA à libération prolongée

Idées générales sur les liposomes

Le liposome est une vésicule lipidique à l'échelle nanométrique, à base de phospholipides [10]. Les techniques liposomales sont utilisées depuis longtemps dans l'administration de médicaments pour le traitement de maladies telles que le cancer, les infections et les maladies oculaires. Le lipide a une tête hydrophile et une queue hydrophobe qui sont liées par une liaison ester ou éther [24]. Les liposomes sont produits par agrégation d'unités lipidiques sous une forme bicouche, créant une gaine et un noyau aqueux avec des têtes hydrophiles, protégeant les queues hydrophobes à l'intérieur des couches. De la simple sonication à une technique d'espionnage à sec plus sophistiquée, des approches innovantes de plus en plus nombreuses ont été développées sur la base de diverses combinaisons de sonication, d'émulsion, de pulvérisation à sec et de focalisation en flux pour produire des liposomes aux propriétés améliorées (Fig. 2) [24,25, 26,27,28]. L'hydratation en couche mince est l'une des techniques de production les plus couramment utilisées, tandis que la technique microfluidique est prometteuse d'être mise à l'échelle [29]. Les médicaments peuvent être piégés de différentes manières, notamment le chargement passif, le chargement actif, le chargement avant utilisation par le patient et la double émulsion (Fig. 3). Enfin, les médicaments sont transportés dans le noyau aqueux ou entre les couches lipidiques en fonction de l'hydrophilie des médicaments (Fig. 4a). Cette compatibilité généreuse permet à des liposomes compétents de délivrer divers médicaments [24].

Techniques classiques de production de liposomes. un Techniques de production de base pour les liposomes. b Démonstrations du flux de production

Diverses voies de chargement du médicament

Caractéristiques structurelles des différents liposomes. un Distribution de médicaments dans les liposomes. b Liposome uni-lamellaire. c Liposome multilamellaire. d Liposome multi-vésiculaire. e Démonstration de la technique DepoFoam

Plusieurs facteurs doivent être pris en compte lors de la construction d'un système de libération contrôlée stable et efficace. La composition lipidique est le facteur de base et essentiel pour la conception des liposomes. Tout d'abord, un système de suspension stable doit être assuré, ce qui signifie qu'aucune agrégation ni fusion ne se produisent. La composition est le premier attribut. La charge de surface et la force électrostatique peuvent aider les liposomes à se repousser les uns contre les autres pour éviter l'agrégation [30]. Cependant, l'environnement de suspension peut neutraliser la charge de surface pour induire l'agrégation. Le 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycéro-3-phosphate (DPPA) et le 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phospho-(1′-rac-glycérol) (DSPG) sont deux lipides chargés négativement appartenant aux phosphatidylsérines , qui ont tendance à s'agréger lorsqu'ils rencontrent des cations calcium et magnésium [31]. Par conséquent, les liposomes contenant une proportion plus élevée de lipides chargés négativement ont une tendance plus élevée à s'agréger lors de l'ajout de cations divalents, ce qui peut aider à déterminer la proportion de lipides et la concentration de cations dans la suspension liposomale. Avec des composants déterminés, la taille des particules est un autre attribut de l'agrégation. Les particules plus grosses sont plus susceptibles de s'agréger malgré la charge nette [30]. Outre les composants ioniques, un autre facteur environnemental est la température. Une basse température rapprochera les liposomes, induisant l'agrégation. Une température légèrement supérieure à la température de transition est recommandée pour le stockage [30, 32]. Une autre stratégie pour éviter l'agrégation consiste à empêcher les liposomes d'interagir les uns avec les autres en les enrobant de polyéthylèneglycol (PEG). Cette molécule hydrophile peut fonctionner comme une gaine, non seulement pour empêcher l'agrégation mais aussi pour élargir les choix de modification de surface [33]. Sur la base de cette idée, des améliorations ont été apportées pour optimiser la protection telles que l'ajout d'insuline et de dextrane, et le bolaamphiphile pégylé [34, 35]. La fusion a besoin de plus de force d'attraction, ce qui est moins fréquent que l'agrégation, car la force de répulsion d'hydratation existe lorsque la force électrostatique est absente [31]. Et cette forme de force répulsive peut être renforcée en augmentant la proportion de phosphatidylcholine [30, 31].

En ce qui concerne la libération contrôlée, une diminution du rapport des queues lipidiques insaturées, plus de lipides à longue chaîne et des lieurs éther peut favoriser la stabilité des liposomes et ralentir la libération. L'insertion de cholestérol et la décoration avec des molécules telles que le PEG peuvent également stabiliser les liposomes qui peuvent être classés comme hybrides, comme décrit plus loin dans la revue. Ces modifications diminuent la fluidité et la biodégradation des liposomes. La charge de surface et la taille des particules sont deux autres considérations. Les liposomes de charge neutre et de plus petite taille sont éliminés plus lentement [24, 36]. Le coefficient de partage octanol/tampon est une caractéristique des actifs indiquant la distribution des médicaments lorsque les liposomes pénètrent dans l'environnement physiologique, qui détermine également le schéma de libération. Des médicaments comme la bupivacaïne avec un coefficient de partage octanol/tampon élevé peuvent être facilement libérés [16, 36].

Les composants influencent non seulement les propriétés physicochimiques des liposomes, mais influencent également les propriétés physiologiques, telles que la spécificité des tissus. Lorsque les liposomes pénètrent dans la circulation sanguine, la phagocytose par les macrophages est la principale voie de clairance. Cependant, différentes reconnaissances par les macrophages dans les systèmes réticulo-endothéliaux (RES) se produisent en raison de différents processus d'opsonisation, dont la composition lipidique, la taille des particules et la charge de surface sont des déterminants vitaux [37, 38]. Par exemple, l'activation du système du complément principalement déterminée par le cholestérol est reconnue par les cellules de Kupffer autour de la zone porte du foie, tandis que les phospholipides saturés améliorent la reconnaissance par les macrophages de la rate et de la moelle osseuse [39]. Les particules de plus grand diamètre (~ 100 nm) sont éliminées préférentiellement par les cellules de Kupffer [37, 38]. De plus, les liposomes chargés négativement sont sélectivement reconnus par le récepteur scavenger sur les cellules de Kupffer tandis que les liposomes neutres sont plus indolents [38]. La phagocytose se produit rapidement, tandis que le processus intracellulaire est lent allant de quelques heures à plusieurs mois, ce qui entraîne une rétention prolongée dans le RES [37, 38]. Cette rétention peut aider à cibler les SER tout en entravant la distribution systémique. Plusieurs stratégies ont été développées. La morphologie de la filamicelle peut limiter l'accessibilité des sites de liaison entre les liposomes et les récepteurs. Les liposomes mous sont moins préférés par les macrophages. La stratégie furtive par PEGylation et modification de CD47 peut également passiver les liposomes [40]. La saturation des macrophages (blocage du RES) par des liposomes supplémentaires est une alternative pour étendre la circulation des liposomes chargés de médicament [41]. De manière plus agressive, une déplétion transitoire des macrophages peut être réalisée par le clodronate.

Après avoir échappé à la clairance des macrophages, les liposomes présentent une bonne biocompatibilité et une bonne biodistribution. Pour les tissus avec une vascularisation élevée, une perfusion sanguine profonde et de grands pores vasculaires, les liposomes ont une grande tendance à pénétrer. Les tissus tumoraux présentent toutes les propriétés mentionnées ci-dessus. Avec une formation vasculaire aberrante et un drainage lymphatique, les liposomes peuvent facilement entrer et rester plus longtemps dans les tissus tumoraux, ce qui est appelé perméabilité et rétention améliorées (EPR) [42, 43]. De plus, les liposomes de plus grande taille et de charge positive peuvent surmonter la pression élevée du liquide interstitiel au centre de la tumeur et la pénétrer en profondeur [42]. Outre le ciblage passif par transport sanguin et les avantages structurels, le ciblage actif par modification de surface est également largement utilisé pour optimiser la sélectivité, comme le ligand du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et le ligand du facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) pour le ciblage des tumeurs, et ligand de transferrine et sphingomyéline pour la pénétration de la BHE [42, 44, 45].

Liposome multivésiculaire

Différents emballages de vésicules lipidiques peuvent également aider à prolonger la libération du médicament. Habituellement, les liposomes sont concentriques où les membranes lipidiques sont emballées de manière multi-lamellaire ou uni-lamellaire (Fig. 4b, c) [16]. Par conséquent, l'effondrement de la membrane lipidique interne entraînera une accumulation de médicament et une libération rapide après la rupture de la couche externe [46]. Dans ce cas, une libération prolongée ne peut pas être obtenue. Les liposomes multivésiculaires sont non concentriques où les vésicules sont étroitement emballées les unes aux autres de l'extérieur (Fig. 4d). La double émulsion, également appelée technologie DepoFoam, est utilisée dans la production de liposomes multivésiculaires (Fig. 4e). Concernant la structure multivésiculaire, au moins un lipide neutre (triglycéride) et un lipide amphipathique (phospholipide) doivent être choisis. Le pourcentage de triglycérides est lié à l'efficacité de chargement du médicament dans une certaine plage [46, 47]. Il permet une libération plus longue grâce à la dégradation progressive des vésicules les plus externes. La structure multivésiculaire reste pendant le réarrangement des vésicules internes qui est isolée par les vésicules externes de l'environnement externe pour éviter la libération en rafale [46, 48]. Les liposomes multivésiculaires présentent une grande dominance dans la durée de libération, qui peut libérer le médicament sur plusieurs jours à plusieurs semaines par administration non vasculaire par rapport à quelques heures à quelques jours par les liposomes uni-lamellaires et multilamellaires par voie intravasculaire [46, 49].

Avantage supplémentaire

Par rapport à d'autres supports d'encapsulation, les liposomes peuvent posséder des avantages supplémentaires lors de la délivrance d'AL. Comme tout le monde le sait, la thérapie par émulsion lipidique a montré son efficacité dans le traitement de la toxicité systémique des AL et a été ajoutée aux directives de réanimation de la toxicité des AL [50]. Les mécanismes potentiels incluent la libération des LA de Na_v canaux dans les cellules du myocarde, partitionnant et redistribuant les AL au stockage (acide gras), à la détoxification (foie) et aux organes d'excrétion (rein), fournissant de l'énergie supplémentaire et augmentant les canaux Ca pour renforcer le débit cardiaque [51, 52]. Bien que les liposomes soient supposés libérer la bupivacaïne par érosion et dégradation, une diffusion simultanée à travers la membrane lipidique se produit, ce qui peut maintenir l'intégrité des liposomes [16, 53, 54]. Des recherches ont montré qu'une grande partie des liposomes peut conserver sa structure multivésiculaire même après que le médicament a été libéré presque complètement in vitro, ce qui indique que la diffusion peut dominer [46, 55]. De plus, la formation de pores induite par les ultrasons peut aider à maintenir la taille et la structure des liposomes inchangées [56]. Par conséquent, on peut supposer que la bupivacaïne présente éventuellement une toxicité réduite sous forme de liposomes avec la protection des lipides. Des recherches supplémentaires et une conception de fabrication sont nécessaires pour confirmer et maximiser cet avantage.

Les liposomes ont été utilisés dans l'administration de médicaments dirigés par le cerveau en raison de leur bonne biocompatibilité et lipophilie [57, 58]. Il existe plusieurs mécanismes de médiation de la pénétration par la BHE. La transcytose médiée par le récepteur ou l'absorption est la principale voie de franchissement de la BHE [45]. L'absorption est largement déterminée par l'attraction électrostatique entre les liposomes et la membrane cellulaire chargée négativement [45]. Lorsque les liposomes sont suffisamment petits, tels que les liposomes unilamellaires englobant des médicaments lipophiles, une diffusion passive peut se produire. Des modifications sont également conçues pour renforcer la liaison ligand-récepteur afin de faciliter l'administration de médicaments dirigée par le cerveau [57]. Par conséquent, les conceptions inversées telles que la charge nette négative et l'absence de ligand spécifique à la BBB peuvent aider à empêcher la pénétration du cerveau et à améliorer la sécurité.

EXPAREL-First Liposomal LA approuvé

EXPAREL (Pacira Pharmaceuticals, Parsippany, New Jersey, États-Unis) est le seul LA liposomal à libération prolongée approuvé par l'American Food and Drug Administration (FDA). La suspension de liposomes est produite par la technologie DepoFoam avec de la tricapryline qui appartient aux lipides neutres, et des lipides amphipathiques, dont le 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phospho-rac-(1-glycérol), le 1,2-dierucoylphosphatidylcholine, et cholestérol [47, 49]. Il est autorisé légalement dans des situations cliniques limitées, y compris l'infiltration de la plaie qui a été approuvée en 2011 et le bloc du plexus brachial interscalène en 2018. Il peut atteindre une libération prolongée et une efficacité analgésique jusqu'à 72 h [5].

Comparé au schéma analgésique conventionnel, tel que l'injection d'AL libre, la pompe antidouleur, l'analgésie péridurale et l'analgésie contrôlée par le patient (ACP), EAPAREL a démontré sa puissance analgésique non inférieure lorsqu'il est utilisé par infiltration de la plaie. Outre les indications figurant sur l'étiquette, EXPAREL a également montré un rôle prometteur dans d'autres voies analgésiques, telles que le bloc nerveux intercostal, le bloc du plan transverse de l'abdomen (TAP) et le bloc ganglionnaire satellite (tableau 2). Cependant, il existe des recherches montrant des résultats négatifs sur la puissance analgésique d'EXPAREL concernant l'infiltration de la plaie. Ces recherches sont différentes dans les chirurgies d'intensité de douleur distincte, également dans les moments d'évaluation de la douleur, qui sont relativement plus précoces, comme 12 h. Les chirurgies orthopédiques entraînent généralement une douleur intense chez le patient. Par conséquent, l'infiltration d'une seule plaie avec EXPAREL peut être insuffisante pour contrôler la douleur. Par rapport à la bupivacaïne simple, EXPAREL peut ne pas libérer suffisamment de bupivacaïne au début et ne peut pas être co-administré avec des AL libres en plus pour obtenir une meilleure analgésie (tableau 3). Par conséquent, l'effet analgésique d'EXPAREL peut dépendre du type de chirurgie, de l'intensité de la douleur et de l'apparition prévue de l'analgésique.

Malgré la controverse en matière d'analgésie, la voie d'administration d'EXPAREL est plus simple et plus sûre que l'insertion d'un cathéter, le bloc nerveux et l'analgésie péridurale [62, 75, 76]. Dans les modèles animaux, EXPAREL n'induit pas de neurotoxicité (réduction de la concentration neuronale ou démyélinisation) après injection péri/intraneurale ou sous-arachnoïdienne [77,78,79]. Mais l'inflammation régionale induite par EXPAREL autour du site d'injection est plus élevée par rapport au chlorhydrate de bupivacaïne conventionnel, mais similaire avec une solution saline [78]. Dans l'ensemble, EXPAREL montre une toxicité similaire avec la bupivacaïne libre [80,81,82,83]. Le coût médical de l'utilisation d'EXPAREL diminue encore par rapport à l'analgésie péridurale [63, 84] et à la pompe continue [60], mais le coût est supérieur à l'injection d'AL simples [85, 86, 87, 88]. Par conséquent, l'utilisation d'EXPAREL nécessite des considérations globales, y compris les différentes exigences d'analgésie attendues dans différentes chirurgies et la rentabilité.

Attention

EXPAREL a une restriction évidente sur l'application en raison de la fluidité et du réarrangement des couches lipidiques. Une libération rapide de bupivacaïne avec utilisation supplémentaire d'AL libres, en particulier dans les 20 minutes, se produira en raison du remplacement de la bupivacaïne dans les liposomes [89]. Dans ces circonstances, l'incidence de la toxicité systémique de l'anesthésie locale (LAST) augmentera considérablement. La lidocaïne montre en particulier une affinité plus forte avec DepoFoam, induisant une plus grande exposition systémique à la fois à la lidocaïne et à la bupivacaïne lorsqu'elle est co-administrée avec EXPAREL dans les 20 minutes. Cependant, le risque de libération brutale n'est pas seulement dû au remplacement mais également aux effets vasculaires des AL et des vasoconstricteurs utilisés, et aux effets de dilution/mélange. Par conséquent, le temps au-delà de 20 min assure un niveau sûr à la fois d'EXPAREL et des LA libres [90]. Comme pour la bupivacaïne HCl, un mélange avec EXPAREL est autorisé dans un rapport inférieur à 1:2 pour assurer une libération sûre et prolongée [5, 49]. L'analgésie étant une coopération multidisciplinaire, une attention particulière doit être portée à l'administration d'EXPAREL. De plus, tous les produits liposomaux ont un problème de stockage qui est décrit comme instable « en rayon ». Les lipides seront dégradés en métabolites nocifs sur une longue période de stockage. Les lysolipides excessifs et autres débris lipidiques se lieront aux globules rouges, entraînant une hémolyse mortelle. Être enduit de chitosane ou d'alginate peut surmonter ce problème en stabilisant le liposome et en prolongeant la conservation jusqu'à 2 ans [24, 36].

Plus d'inspirations

Des efforts sur d'autres points sont également entrepris pour améliorer l'efficacité analgésique de la bupivacaïne liposomale. Christophe Weldon et al. augmentation de l'interaction cellule-bupivacaïne liposomale en diminuant la taille particulière à dix fois plus petite, prolongeant sa rétention régionale qui a permis d'obtenir une anesthésie plus longue et une qualité de sécurité similaire à celle de la bupivacaïne liposomale ordinaire dans le bloc de Bier [91]. Changyou Zhan et ses collègues ont combiné des nanotiges d'or et des liposomes pour obtenir une anesthésie photodéclenchée. Ce système photoréactif minimise la dose unique requise de lumière proche infrarouge et présente une sécurité satisfaisante. Plus important encore, il permet une anesthésie régionale à la demande et répétée, ce qui rendra la gestion de la douleur plus individualisée et précise [92]. Alternativement, le renforcement de l'interaction des AL et des lipides avec des preuves que les AL ont une affinité différente avec différents lipides [93], et l'encapsulation de liposomes avec de l'alginate pour améliorer la réaction anti-inflammatoire des cellules stromales mésenchymateuses [94], peut encore améliorer la libération contrôlée et répondre à différents exigences cliniques.

Formulation polymère des LA à libération prolongée

Connaissances de base sur les DDS polymères

Les polymères sont des macromolécules constituées de milliers d'unités répétées (monomères). Contrairement aux liposomes où la force de Van der Waals et les liaisons hydrogène jouent un rôle important, les polymères sont formés par des liaisons covalentes, qui offrent une meilleure stabilité non seulement sur étagère, mais aussi lorsqu'ils sont co-administrés avec des LA libres. Un grand groupe de polymères biocompatibles et biodégradables a été utilisé dans la fabrication de matériaux à libération prolongée, non seulement naturels mais aussi synthétiques. Compte tenu des différentes propriétés chimiques des LAs amide et ester, des méthodes de chargement correspondantes peuvent être utilisées pour optimiser l'efficacité de chargement (interaction électrostatique, conjugaison covalente et encapsulation) [8]. De plus, les morphologies flexibles telles que les nanoparticules, les nanocapsules, les nanogels, les nanofilms et les nanofibres étendent l'application du DDS polymère dans la pratique lorsqu'une injection, un pansement ou un film est nécessaire [7, 8]. De plus, les modifications structurelles permettent un profil de libération ajustable du DDS polymère, tel que des jours pour la douleur périopératoire, des semaines pour la douleur chronique et la co-administration avec un deuxième médicament pour améliorer l'efficacité des AL [7].

Parmi les polymères synthétiques les plus utilisés figurent les polyesters. Cette catégorie comprend le poly (l-lactide), le poly (acide glycolique), le poly (acide lactique-co-glycolique) et le poly (e-caprolactone) [95]. Les métabolites sont généralement de petites molécules telles que le dioxyde de carbone et l'eau, qui peuvent être recyclées ou excrétées en toute sécurité [96]. D'autre part, les techniques de production ont considérablement évolué depuis les techniques traditionnelles, telles que l'émulsion double/simple, la précipitation et le séchage par atomisation, vers une plate-forme microfluidique, l'extrusion et la réplication de particules dans un modèle non mouillant (PRINT) (Fig. 5a-g). De nouvelles techniques telles que l'électrofilage sont également développées pour permettre une flexibilité dans la formulation et la livraison (Fig. 5h) [95, 96].

Techniques classiques des polymersomes. un Émulsion unique. b Double émulsion. c Nanoprécipitation. d Séchage par pulvérisation. e Microfluidique. f Émulsification par extrusion. g Réplication des particules dans un modèle non mouillant (PRINT). h Électrofilage

Il existe une autre méthode de production, l'auto-assemblage, qui n'a pas été largement utilisée dans l'administration de médicaments, mais qui pourrait éclairer la voie future de la DDS. L'auto-assemblage diffère des autres procédures de production par l'assemblage spontané en micelles de copolymères polymère-agent amphiphiles en milieu aqueux. Par conséquent, il présente une simplicité, une efficacité élevée et une bonne dispersibilité dans l'eau [97, 98]. Les copolymères peuvent être formés par une variété de réactions, telles que la réaction à plusieurs composants en un seul pot (réaction de Mannish entre l'amide secondaire et le composé à hydrogène actif qui sont liés par le formaldéhyde) [97, 99], la réaction supramoléculaire (interaction hôte-invité, telle que la cyclodextrine et adamantine) [100, 101], estérification et réaction d'ouverture de cycle [102, 103, 104], réaction de clic thiol-yne [105] et post-modification des copolymères [106]. Bien que cette technique soit principalement utilisée récemment dans les particules polymères fluorescentes pour aider à protéger de l'extinction de la fluorescence et obtenir une émission induite par l'agrégation, diverses réactions et interactions permettent à différents médicaments hydrophobes de trouver des polymères réactifs (en particulier des polymères organiques) pour s'auto-assembler en micelles [107, 108]. Par exemple, l'amide secondaire dans les LA d'amide peut être utilisé comme partie active réagissant avec des polymères par réaction de Mannish. Alternativement, les médicaments peuvent être absorbés dans des copolymères pour obtenir une imagerie et un traitement simultanés [101]. Étant donné que les médicaments hydrophobes sont encapsulés dans le noyau des micelles, ils peuvent fournir un environnement interne approprié pour l'efficacité des médicaments, tel qu'un environnement alcalin pour les AL. Pendant ce temps, un excellent comportement d'absorption cellulaire peut améliorer les médicaments qui ciblent les domaines intracellulaires tels que les AL [97, 100, 105]. De plus, les réactions sont généralement sans catalyseur/simples (comme les micro-ondes et les ultrasons) [109, 110], économiques en solvant, douces en conditions expérimentales et rapides, ce qui permet sa production de masse à l'avenir [97, 105 ].

Le DDS polymère libère des agents actifs par plusieurs voies. Lorsque l'eau pénètre dans les polymères au début, la convection crée une force osmotique expulsant les médicaments. Pourtant, la diffusion à travers les pores formés en milieu aqueux est la voie principale. Il aide les médicaments hydrophiles, tels que les AL ionisés, à s'échapper. Au contraire, les médicaments hydrophobes peuvent diffuser directement à travers. At the final stage of a typical tri-phase release profile, erosion of polymer dominates [111, 112].

Like liposomes, polymersomes also face the challenge of RES clearance. Morphology modification, stealth strategy, RES blockade, and macrophage depletion can be applied as well [40, 113,114,115]. Furthermore, the EPR effect facilitate tumor-target while auxiliary surface modification can help tissue specificity [43, 116]. Polymersomes do not induce significant systemic inflammation while some of natural polymers such as hyaluronan and laminin, and synthetic polymers such as negatively charged poly(lactic-co-glycolic acid) and polyurethane can reduce systemic inflammatory reaction [117,118,119]. Moreover, N -(2-hydroxypropyl) methacrylamide and polystyrene are reported to reduce neurotoxicity [120, 121].

Diverse Morphology and Applications

Particle is a common form of polymeric DDS. Polymeric particles are generally divided into two categories:nanosphere and nanocapsule. Nanosphere is an evenly disperse system, while nanocapsule is an embedding drug in polymeric cavity [95]. The earliest researches built nanoparticles with poor entrapment efficiency (< 60%) and release duration (< 30 h) [122, 123]. With finesses of technology, the drug entrapment efficiency reaches nearly 90% [124,125,126], the highest result is 93.3% [127]. In-vitro release can reach a maximal duration of 35 days [128]. There is another available form termed nanofiber, which is produced by electrospinning. Electrospinning technique has been widely applied in drug delivery, but limited usage in LAs. There is one research only using electrospinning technique to fabricate bupivacaine-loaded suture. It gained satisfactory results on extended release (over 12 days), while significant analgesia appeared from day 1 to day 9 in rat skin wound model [129]. Mostly in polymersomes, drugs are entrapped physically; in polymer-drug conjugate, drug is bonded to polymer covalently to enhance drug loading capacity and prolong release furthermore [130]. Apart from solid forms, amorphous forms such as gel show more versatility and malleability. A 60-day release was seen in the work of Daryl Sivakumaran and his colleagues (Table 4) [134]. Rapid burst release over 60% of LAs was observed in the work of Haibo Qu and his colleagues (Table 4) [135].

In order to make the release intelligent, responsive materials are used in situations where structural changes, volume-phase transitions, or sol-gel transitions are needed [137]. Inflammatory reaction is a major and initial process when trauma happens. Along with it is the changes of pH and temperature. Thus, pH and temperature are stimuli used commonly in LAs delivery. In the work of Todd Hoare and his colleagues, thermal aggregation can help control regional accumulation of thermal-responsive nanogel. However, larger precipitates after aggregation induced more severe local inflammation (Table 5) [139]. Teresa Alejo and his colleagues used sequential heat pulse to trigger the collapse of nanoparticle, fastening profound release in a spatiotemporal way (Table 5) [138]. A pH-responsive polymer (methacrylicacid–ethyl acrylate) was used by Jeremy P.K. Tan to achieve decreased release of procaine chloride with decrease of pH (Table 5) [140].

Despite the advantages of being responsive to stimuli, pH and temperature-responsive polymers do not act precisely enough to localize therapeutic agents. Moreover, acidic environment and high temperature may bring harm. Therefore, stimuli which are able to modulate therapeutic agents precisely without harm are wanted. Although there is no application so far in LAs delivery, ultrasound-responsive nanoparticles exhibiting harmless property have shown precise localization in tumor targeting and imaging [141, 142]. However, ultrasound signal can be influenced by air attenuation and bone structure. Magnetic responsive nanoparticles exhibit broader application such as in respiratory system which is filled with air and central nervous system covered with cranial bone [143]. Furthermore, magnetic responsive nanoparticles can help spatially and temporally localize actives without restriction by tissues depth [143]. Generally, there are three mechanisms underlying magnetic response, which are magnetic deformation, magnetic guidance, and magnetic-induced hyperthermia [144, 145]. Aginate-based ferrogel undergoes pore formation with magnetic stimulation [146]. In contrast, chitosan-based nanoparticle undergoes pore formation with the help of heat produced by magnetic field [147, 148]. In order to decrease thermal damage to surrounding tissues, Wei Chen and his colleagues produced a core-shell structure to embed heat-producing core and prevent thermal damage [143]. The guidance function can help the nanoparticle migrate long distance and penetrate biological barrier [149]. Combination of aforementioned mechanisms can create synergistic outcomes [150].

Polymeric carriers endow LAs extended-release, but unexpected burst release does exist. Long-term degradation may induce foreign body response. Versatility of materials and mature techniques are advantages of polymeric carriers. Acidic metabolites, however, may hamper the effect of LAs. Although responsive polymers make delivery more intelligent, they do not solve the aforementioned problems above completely. Therefore, further improvements are needed.

Lipid-Polymer Hybrid Carriers of Local Anesthetic

Liposomal and polymeric nanocarriers both have drawbacks such as low solubility, poor stability, undesired drug leakage. and diffusion [151,152,153]. Conventional liposomes are easily cleared out by enzymatic degradation and macrophage engulfing. Therefore, surface modification with inert and hydrophilic coats, such as PEG, ganglioside GM1, and phosphatidylinositol, have been used for protection against degradation by enzymes and macrophages. Furthermore, pegylation can enhance the negative charge of liposome and reinforce its attraction to cationic actives. In the work of Brett A. Howell and his colleagues, higher concentration and slower release of bupivacaine in human serum was observed in pegylated liposomes compared to conventional liposomes [154]. Alternatively, apolar cavity of biologically active compounds formed by cyclodextrins (a polymeric peptide), also known as an inclusion, in multi-vesicular liposomes can help achieve longer release. Inspired by various pioneer attempts to overcome drawbacks of liposome and polymeric nanoparticles, lipid-polymer hybrid nanoparticles come to the stage of controlled release [151, 155].

There are three systems of hybrid nanoparticles:lipid-core polymer-shell, polymer-core lipid-shell, and the polymer-lipid matrix. Lipid-core polymer-shell system using a polymeric coat improves the stability of liposome and delays clearance, while maintaining optimal biocompatibility of lipid core. The amphiphilic properties of some polymers can reduce surface tension of nanoparticles and decrease particle size to achieve better biocompatibility. Additionally, responsive polymers can enable liposomes more flexible behavior in various physical environment [152, 156]. Poly (acrylic acid) (Chol-PAA) is a pH-sensitive polymer, which tends to form globular structure from random coil in low pH. In poly (acrylic acid) (Chol-PAA)-caged liposome, the polymeric coat shrinks when environmental pH decreases, compressing core liposome to release significantly when liposome collapses [152]. Marina Sokolsky-Papkov and her colleagues used hybrid polymer (DL-lactic acid and castor oil) to formulate bupivacaine-loaded nanoparticles. This poly (fatty-ester) achieved relatively longer in-vitro release (beyond 1 week) and sensory blockade (> 72 h) compared to previous research [157]. Further research confirmed its release profile and extended its analgesic efficacy among thermal pain, mechanical pain, and rearing assessment [158]. Another research study explored the difference between oil nucleus on stability, release profile, and analgesia property, and found that a higher entrapment efficacy was observed compared to polymeric DDS [159].

Polymer-core lipid-shell system is commonly used in intravenous administration of drugs, especially anticancer drugs [151, 155]. The two components together help inhibit water infiltration and slow hydrolysis down, and as a result prevent drug diffusion and burst leakage. Lipid shell also enhances biocompatibility of nanoparticle with similarity to cell membrane [160]; this is promising in achieving simultaneous co-delivery of multiple drugs [151, 152, 160]. On the other hand, polymeric core can facilitate mechanical stability, shape control, and size distribution. Additionally, it can increase drug entrapment efficacy. In the work of Jianguo Wang and his colleagues, nanoparticle showed a slower release speed, smaller particle diameter, and higher drug loading compared to traditional liposomes [161]. The work by Pengju Ma at el. showed that hybrid bupivacaine nanoparticle had better stability, analgesic efficacy, and cytotoxicity [162].

The third system is a polymer-lipid matrix which can be subdivided into polymerized liposomes and nano-in-micro type. As their names suggest, polymerized liposome is a covalently bound liposome which demonstrates better stability and modulated release as mentioned above with basic knowledge on polymeric DDS [154], while the nano-in-micro system gathers nanoparticles into a matrix to achieve controlled release as shown in the work of Khanal Manakamana and his colleagues [163]. Moreover, hybrid nanoparticle was used in transdermal route showing better skin permeation than free bupivacaine in three studies by Yaocun Yue and Aimei Li at el., which expands its clinical application of analgesia [161, 164, 165].

Future Perspectives

Nano-structured systems have been utilized in extended-release for drug delivery over decades. Tremendous breakthroughs have been seen in controlled release of LAs to achieve longer duration of analgesic and better safety profile, bringing in the successful approval of EXPAREL. At the same time, various modifications and combinations of nano-structured systems have broaden the horizon of LAs. With the guidance of physical or chemical stimuli, targeting LAs to treat the specific sources of pain may not be a difficult process anymore. Additionally, with the help of external and internal stimulus, we may modulate the release profile of LAs even after administration. Physiochemical properties of actives, rather than carriers alone, are also taken into account to formulate new and flexible systems. In the future, we may see precisely designed extended-release LAs to meet different demands of analgesic intensity, duration, and target sites in distinct surgeries, to make analgesia more individualized.

Conclusions

LAs are key components in multimodal analgesia. Short duration and adverse side effects limit its application, which induces the emergence of extended-release LAs. Nano-structured DDSs show better biocompatibility and biodegradation compared to micro-structured DDSs due to similar size with physiological environment. Among various nanocarriers, liposomes achieve the first success in super-long-lasting LAs, which can release bupivacaine for 72 h in vivo. Liposomes also potentiate the safety of LAs with the protection of emulsion. The instability of liposome, however, hinders its storage and co-administration profile with additional free LAs. Compared to liposome, polymersome has a more advantageous profile with better stability and prolonged release. Moreover, the electrospinning technique and the stimuli-responsive property endow polymersomes with more flexibility in morphology and release behavior. Besides the optimization of materials and manufacturing processes, combination of nanocarriers is an alternative way to improve drawbacks and boost strengths. This is where hybrid nanocarriers come to the stage:hybrids not only improve the release profile but also broaden administration routes, such as the transdermal route. With the ever-emerging versatility of nanocarriers, extended-release may become more specific and controllable in the future to satisfy various analgesic demands.

Disponibilité des données et des matériaux

Not applicable.

Abréviations

BBB:

Blood-brain barrier

CNS:

Central nervous system

DDSs:

Drug delivery systems

DPPA:

1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate

DSPG:

1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-rac-glycerol)

EGFR:

Epidermal growth factor receptor

EPR:

Enhanced permeability and retention

FDA :

American Food and Drug Administration

LAs:

Local anesthetics

LAST:

Local anesthesia systemic toxicity

PCA:

Patient controlled analgesia

PEG :

Polyéthylène glycol

PRINT:

Particle replication in nonwetting template

RES:

Reticuloendothelial system

TAP:

Transversus abdominis plane

VEGF:

Vascular endothelial growth factor