Avancées dans les hydrogels thermosensibles pour la thérapie ciblée des tumeurs

Résumé

Comparé aux stratégies traditionnelles de thérapie des tumeurs, l'hydrogel en tant que système réservoir de médicaments peut réaliser une libération de médicament à la demande et une capacité de pénétration tissulaire profonde. Il présente également une excellente rétention au site tumoral pour améliorer l'effet de perméabilité et de rétention du traitement des tumeurs. Cela peut surmonter significativement la résistance aux médicaments et les effets secondaires graves. L'hydrogel composite inorganique/organique a attiré une large attention en raison de ses effets combinés, améliorant les effets thérapeutiques contre divers types de tumeurs. L'hydrogel injectable in situ peut restreindre solidement les médicaments dans les sites de lésion sans fuite et garantir une meilleure biosécurité. De plus, l'hydrogel possède des macropores interconnectés qui peuvent fournir assez d'espace pour le transport des nutriments, l'activité cellulaire et les interactions cellule-cellule. La thérapie thermique est une stratégie efficace pour la thérapie des tumeurs en raison de son invasivité minimale et de sa haute sélectivité. Comme la température locale peut être contrôlée avec précision et aide à éviter les risques de destruction du système immunitaire du corps et d'ablation des cellules normales, la thérapie thermique présente des résultats de traitement significatifs. Néanmoins, lorsque la température cellulaire atteint environ 43 °C, elle cause une inactivation cellulaire à long terme. Basé sur ces mérites, la formulation d'hydrogel thermosensible avec des fonctions adaptatives montre une excellente efficacité, une capacité de pénétration tissulaire illimitée et peu d'effets secondaires délétères. De plus, l'hydrogel thermosensible a des propriétés physiques uniques sous stimuli externes, ce qui en fait le système d'administration de médicaments idéal pour la libération à la demande dans le traitement des tumeurs. Cet article passera en revue l'état de l'hydrogel thermosensible dans l'application clinique pour la thérapie du cancer.

Introduction

Au cours des dernières années, les chercheurs ont concentré leur attention sur les biomatériaux 3D puisque les macropores réticulés fournissent assez d'espace pour le transport des nutriments, l'activité cellulaire et les interactions cellule-cellule [1]. En tant que vecteurs de médicaments idéaux, l'hydrogel a une invasivité minimale. Il peut former les formes souhaitées pour répondre aux exigences des sites de lésion irréguliers dans la thérapie du cancer [2]. L'hydrogel traditionnel est généralement fabriqué par interaction physique ou liaison chimique de polymères constitutifs, ce qui a des effets minimaux sur leur fonction [3]. L'hydrogel en tant que système d'administration de médicaments devrait répondre aux stimuli endogènes/exogènes, assurant ainsi la libération du médicament à la demande dans les sites de lésion et réduisant les effets secondaires inutiles sur les tissus normaux [4]. L'incorporation de nanomatériaux inorganiques fonctionnels dans l'hydrogel peut surmonter significativement les limites intrinsèques, qui ont d'autres propriétés fascinantes et améliorent remarquablement l'efficacité thérapeutique sensible aux stimuli [5,6,7].

La thérapie thermique a les avantages du contrôle de la température locale et de l'invasivité minimale, ce qui en a fait une nouvelle approche thérapeutique après la chimiothérapie, la radiothérapie et l'intervention chirurgicale dans le traitement actuel des tumeurs [8]. Basé sur l'hydrogel matériau inorganique médiant la thermothérapie avec la caractéristique physique unique sous certains stimuli, c'est la plateforme d'administration d'agents idéale pour la thérapie de dose de médicament à la demande dans les sites de lésion [9,10,11]. Comparé aux approches thérapeutiques synergiques traditionnelles (chimio/radiothérapie, chimio/thérapie photodynamique, et thérapie photodynamique/photothermique), l'hydrogel thermosensible chargé de médicaments antitumoraux. Cela peut aider à faire pénétrer les médicaments dans les tissus profonds, former les formes souhaitées pour remplir les tissus irréguliers, et favoriser la cicatrisation des plaies [12]. De plus, un chauffage à température douce peut améliorer les résultats de la chimiothérapie en améliorant la perméabilité de la membrane cellulaire pour augmenter l'absorption cellulaire des médicaments et contrôler la libération du médicament depuis l'hydrogel. Lorsque la température cellulaire dépasse 41 °C, la dénaturation des protéines et l'inactivation cellulaire temporaire se produisent, et cela dure plusieurs heures. Lorsque la température atteint environ 43 °C, cela cause une inactivation cellulaire à long terme [13]. De plus, l'injection in situ d'hydrogel thermosensible dans les sites de lésion peut éviter le risque d'accumulation du médicament au foie et à la rate pour améliorer les résultats thérapeutiques et garantir une meilleure biosécurité in vivo [14].

Le bénéfice de l'hydrogel thermosensible en clinique peut faciliter l'administration, améliorer l'efficacité thérapeutique dans la région de la lésion, et réduire les dommages inutiles aux tissus normaux, améliorant ainsi la conformité du patient. Cet article résumera certains hydrogels thermosensibles pour améliorer le traitement des maladies et faire l'état actuel de l'hydrogel dans l'application clinique.

Hydrogel d'hyperthermie magnétique

Il est bien connu que la concentration de dopage de nanoparticules inorganiques dans l'hydrogel peut inévitablement affecter les propriétés intrinsèques de l'hydrogel, ce qui montre généralement une dépendance à la dose [15]. La haute concentration d'agents améliorerait l'efficacité thérapeutique. Cependant, inutilement, elle détériore les propriétés rhéologiques de l'hydrogel, résultant en une libération en rafale, un traitement incontrôlé et des effets secondaires graves sur les tissus normaux [16].

Il est difficile de fabriquer un hydrogel nanoparticulaire haute performance, qui devrait équilibrer les propriétés intrinsèques de l'hydrogel et associer les fonctions associées au processus de chargement de nanoparticules inorganiques. Cette contradiction est très évidente dans la conception d'hydrogel magnétique dans la thermo-chimiothérapie synergique pour un traitement post-chirurgical hautement efficace [17]. Ce défaut serait efficacement surmonté, fournissant de bonnes propriétés rhéologiques et une efficacité de chauffage suffisante. Cela est basé sur le glycol-chitosane, le poly(éthylène glycol) téléchélique difonctionnel (DT-PEG), et l'oxyde de fer à domaine vortex ferromagnétique (FVIOs) comme matières premières (Fig. 1) [18]. Comparé à l'hydrogel magnétique traditionnel, l'hydrogel magnétique obtenu surmonte les effets secondaires et exhibe des propriétés rhéologiques remarquables et une haute capacité de conversion de chauffage dans un champ magnétique alternatif [19]. De plus, cet hydrogel magnétique auto-adaptatif régule le médicament d'une manière durable à long terme. Il cible directement les sites de lésion. L'hyperthermie magnétique peut favoriser l'internalisation d'un médicament, entraînant finalement l'apoptose des cellules cancéreuses et la réduction de la taille de la tumeur. L'hydrogel incorporant des FVIO a les caractéristiques d'auto-guérison, de gélification rapide et de capacité d'auto-conformation, ce qui peut satisfaire la thermo-chimiothérapie synergique et fournir une stratégie alternative pour répondre aux besoins cliniques non satisfaits. Ce travail souligne le potentiel prometteur pour la précision des sites d'injection. Il améliore l'efficacité de l'hyperthermie magnétique pour le traitement des tumeurs xénogreffées.

Hydrogel d'absorption de lumière proche infrarouge

La thérapie photothermique (PTT) a attiré une large attention en raison de ses avantages imbattables dans le traitement du cancer, incluant le contrôle du traitement et des résultats d'éradication du cancer satisfaisants [20,21,22]. Cependant, la PTT conventionnelle a une pénétration pauvre dans le site des lésions profondes, apportant des effets nocifs sur la thérapie. La stratégie synergique chimiothérapie et PTT pourrait être un candidat bienvenu pour améliorer l'efficacité thérapeutique des tumeurs [23].

Divers matériaux photothermiques ont été largement exploités comme vecteurs de médicaments ou réactifs de couplage pour la thérapie du cancer, incluant les cadres organométalliques et les points de carbone [24,25,26,27]. Parmi ces matériaux, les points de polymères conjugués (Pdots) sont biocompatibles, dégradables, et biomatériaux non toxiques avec une fonctionnalisation facile. Ils sont petits en taille et ont des propriétés photophysiques extraordinaires [28,29,30,31]. Plus important encore, les Pdots avec de fortes propriétés d'absorption optique et de photostabilité dans la fenêtre de lumière proche infrarouge (NIR) sont des agents satisfaisants pour la PTT et l'imagerie photoacoustique (PAI) [32,33,34]. L'iohexol est un agent de contraste efficace et sûr approuvé par la FDA américaine pour l'imagerie par tomodensitométrie (CT) du corps [35]. Cependant, le temps de l'iohexol pour l'imagerie CT est très court, et cet inconvénient inévitable limite l'utilisation large de l'iohexol en clinique [26]. L'incorporation d'iohexol dans l'hydrogel thermosensible à base de Pdots-DOX peut surmonter avec succès cet inconvénient de l'iohexol pour une capacité d'imagerie CT améliorée. Cela fait de l'hydrogel un excellent candidat utilisé dans la théranostique du cancer.

Basé sur ces mérites, Men et al. ont introduit une plateforme d'administration de médicaments multifonctionnelle Pdots@hydrogel avec une bonne biodégradabilité, une forte capacité d'absorption NIR, une haute efficacité de conversion photothermique, et une libération contrôlée de médicament, une capacité d'imagerie CT/PA/fluorescence bienvenue, et des résultats thérapeutiques tumoraux améliorés (Fig. 2) [36]. Le système obtenu Pdots-DOX-iohexol@hydrogel médié par lumière NIR exhibe de forts effets photothermiques. Il a atteint une chimiothérapie à dose contrôlée par irradiation NIR par intervalles, une pénétration tissulaire supérieure, et une invasion minimale dans le traitement du cancer, inhibant ainsi la croissance tumorale. Plus important encore, la modalité de nano-ingénierie pour le Pdots-DOX-iohexol@hydrogel possède une excellente capacité d'imagerie CT/FL/PA et une haute biocompatibilité pour la détection du cancer. Par conséquent, le concept d'intégrer divers agents diagnostiques/thérapeutiques dans un seul système peut être potentiellement appliqué à diverses perspectives de thérapie des maladies en clinique.

Hydrogel bifonctionnel aux effets photothermiques

Actuellement, le traitement des tumeurs osseuses dépend principalement de l'intervention chirurgicale et des approches synergiques chimio/radiothérapie, ce qui améliore significativement le taux de survie des patients [37]. Cependant, l'intervention chirurgicale cause toujours des défauts osseux. Elle élimine incomplètement les cellules tumorales, rendant les tissus osseux difficiles à guérir par eux-mêmes, et les cellules cancéreuses résiduelles prolifèrent en quelques jours. Par conséquent, il est significatif de développer un biomatériau avec thérapie des tumeurs et promotion simultanée de la régénération osseuse après chirurgie.

L'hydrogel injectable en tant qu'approche alternative prometteuse peut former les formes souhaitées pour combler les défauts tissulaires. Ses composants sont très similaires aux tissus osseux pour améliorer la capacité ostéogénique [38]. L'hydrogel injectable appliqué dans l'ingénierie des tissus osseux devrait être assez lent pour répondre à la manipulation chirurgicale et simultanément assez rapide pour réaliser la stabilité et la fonction après injection in vivo [39]. Afin de résoudre ces problèmes, Luo et ses co-travailleurs ont fourni un nouvel hydrogel injectable bifonctionnel. Cet hydrogel a utilisé la polydopamine (PDA) pour modifier la nano-hydroxyapatite (n-HA) et immobiliser le cisplatine (DDP) pour fabriquer des particules PHA-DDP. Il a ensuite été introduit les particules PHA-DDP dans le système de base de Schiff basé sur la réaction entre le chitosane (CS) et l'alginate de sodium oxydé (OSA) (Fig. 3) [40]. La nano-hydroxyapatite (n-HA) a joué un rôle important dans la formation osseuse, qui est le matériau inorganique majeur dans les tissus osseux et composé d'éléments calcium et phosphore [41]. La PDA inspirée de la moule comme candidat idéal pour les agents photothermiques a une bonne biocompatibilité et biodégradabilité et a des groupes fonctionnels abondants. La PDA inspirée de la moule se dépose facilement sur diverses substances, comme le chargement de médicaments antitumoraux (cisplatine, DDP) par liaison hydrogène ou autres interactions [42,43,44]. De plus, la n-HA a été modifiée en PDA pour obtenir de la n-HA décorée de PDA (PHA), améliorant l'adhésion et la prolifération cellulaire [45].

L'hydrogel injectable OSA-CS-PHA-DDP obtenu avec succès a d'excellents effets photothermiques de PDA inhibant la croissance tumorale via hyperthermie locale sous irradiation laser. De plus, les effets photothermiques doux peuvent améliorer la perméabilité de la membrane cellulaire pour augmenter l'absorption cellulaire des médicaments antitumoraux. Ils peuvent détruire les interactions de liaison hydrogène entre DDP et PDA pour améliorer la libération du médicament et améliorer les effets du traitement tumoral. Plus important encore, les groupes fonctionnels abondants de PDA peuvent favoriser la prolifération et l'adhésion des cellules souches mésenchymateuses osseuses et favoriser davantage la formation de nouveau tissu osseux. Cet hydrogel bifonctionnel intègre le traitement des tumeurs avec la régénération osseuse basé sur ces propriétés. Il montre une approche prometteuse pour les défauts osseux liés aux tumeurs en clinique.

Hydrogel d'agarose réactif PTT/PDT

La vascularisation tumorale a une intégrité structurelle pauvre, résultant en un apport insuffisant en oxygène dans les régions tumorales. La condition d'hypoxie causant un microenvironnement tumoral acide par l'augmentation de la production d'acide lactique via glycolyse anaérobie [46]. Ainsi, l'hypoxie et le pH bas sont les caractéristiques communes du microenvironnement tumoral compromettant sévèrement l'efficacité thérapeutique.

La thérapie photothermique détruit les tissus tumoraux basée sur l'hyperthermie locale médiée par des agents photothermiques sous irradiation laser [47]. Ainsi, divers types d'agents photothermiques ont été développés pour satisfaire la performance PTT [48]. Cependant, la plupart d'entre eux ont encore certains inconvénients en application clinique, tels que non-dégradabilité, faible biosécurité et processus de synthèse complexe. L'acide humique (HA) a une excellente capacité de conversion photothermique et d'imagerie photoacoustique (PA), qui est extrait de l'humification biochimique de matière animale et végétale et a attiré une attention croissante en PTT [49]. Pendant ce temps, la thérapie photodynamique (PDT) est une autre stratégie efficace pour la thérapie des tumeurs en utilisant les espèces réactives de l'oxygène (ROS) générées à partir de molécules d'oxygène en présence de photosensibilisateurs (PS) sous excitation laser [50]. La chlorin e6 a un haut rendement de production de ROS et une faible toxicité dans l'obscurité, qui a été largement utilisée en PDT [51]. Mais, le microenvironnement d'hypoxie intrinsèque peut compromettre les effets thérapeutiques pendant le processus PDT.

L'hydrogel d'agarose LMP fond à la température au-dessus de 65 °C et la transition sol-gel commence à la température sous 25 °C pendant le processus de refroidissement, ce qui affiche un grand potentiel pour l'administration de médicaments à la demande en régulant précisément diverses températures [7, 52]. Par conséquent, un hydrogel d'agarose LMP rationnellement conçu et fonctionnalisé est une approche prometteuse pour réaliser une haute biodisponibilité du médicament et améliorer les résultats thérapeutiques par une seule injection. Comme montré en Fig. 4, Hou et al. ont fourni une nouvelle approche « co-piégée » en incorporant simultanément SH, Ce6 et nanoparticules de MnO₂ dans l'agarose à bas point de fusion (LMP), et l'hydrogel hybride agarose@SH/MnO₂/Ce6 obtenu a été utilisé avec succès pour améliorer PTT/PDT en améliorant l'environnement d'hypoxie tumorale [53]. Après, l'hydrogel hybride tel que synthétisé a été injecté dans les zones tumorales, exhibant une excellente biocompatibilité et biodégradabilité, surtout lorsqu'il était précisément introduit au plus profond. De plus, MnO₂ et Ce6 peuvent être continuellement perméés dans l'environnement environnant en ramollissant et hydrolysant l'hydrogel hybride. Plus important encore, SH comme absorbeur de lumière convertit la lumière en thermique sous irradiation laser, ainsi l'hydrogel lui-même peut être appliqué en PTT. De plus, MnO₂ libéré de l'hydrogel peut catalyser l'excès de H₂O₂ dans les tissus tumoraux pour générer de l'oxygène, ce qui peut améliorer les résultats PDT lors de l'exposition sous laser 660 nm et atténuer l'environnement d'hypoxie tumorale. Cet hydrogel hybride multifonctionnel agarose@SH/MnO₂/Ce6 a été injecté dans les sites tumoraux sans entrer dans le système circulatoire, ce qui aide à éviter les risques biologiques potentiels et être éliminé par le système immunitaire du corps. Par conséquent, il réalise « une injection, multiples thérapies », et nous inspire à exploiter des approches basées sur l'hydrogel adaptées à diverses thérapies de maladies en clinique.

Perspectives

La thérapie thermique a les avantages de l'invasivité minimale et de la haute sélectivité, ce qui est une stratégie efficace pour la thérapie des tumeurs en clinique [54, 55]. Comparé aux approches conventionnelles, la thérapie thermique peut contrôler précisément la température locale et éviter efficacement les effets secondaires inutiles tels que l'endommagement des tissus normaux et la destruction du système immunitaire du corps [56]. Lorsque la température cellulaire atteint 41 °C, la cellule devient temporairement inactive et cause la dénaturation des protéines, et cette condition dure plusieurs heures. À mesure que la température arrive à 43 °C, elle peut causer une inactivation cellulaire à long terme. Bien que la thérapie thermique ait réalisé beaucoup de progrès passionnants dans le domaine de la thérapie des tumeurs, il manque encore des agents photothermiques sûrs et efficaces ou des vecteurs de médicaments avec une bonne biocompatibilité et biodégradabilité.

L'hydrogel est le candidat idéal pour vecteur de médicaments avec une bonne biocompatibilité et biodégradabilité dans le traitement actuel des tumeurs. L'incorporation d'inorganique/organique dans l'hydrogel a attiré une large attention en raison de leurs effets coopératifs qui peuvent améliorer les effets thérapeutiques contre la tumeur. Parmi divers hydrogels réactifs, l'hydrogel thermosensible peut contrôler précisément et continuellement la libération du médicament par stimulus de température dans les tissus tumoraux. Comparé aux méthodes d'injection percutanée et intraveineuse, l'administration injectée précise de l'hydrogel localisé avec les agents a une meilleure biosécurité in vivo [57].

Conclusions

Malgré les mérites significatifs de l'hydrogel, l'application clinique a été limitée en raison de la biodistribution insatisfaisante, de la faible biocompatibilité et de la faible capacité de pénétration tumorale. Dans cet article, l'hydrogel thermosensible a les avantages d'une meilleure biocompatibilité, d'une excellente capacité d'inhibition tumorale et d'aucun effet secondaire inutile. Ces mérites favoriseront davantage leur application en clinique pour divers traitements de maladies.

Disponibilité des données et matériaux

Non applicable.

Abréviations

DT-PEG :

Poly(éthylène glycol) téléchélique difonctionnel

FVIOs :

Oxyde de fer à domaine vortex ferromagnétique (FVIOs)

PTT :

Thérapie photothermique

Pdots :

Points de polymères

NIR :

Proche infrarouge

PAI :

Imagerie photoacoustique

CT :

Tomodensitométrie

PDA :

Polydopamine

N-HA :

Nano-hydroxyapatite (n-HA)

DDP :

Cisplatine immobilisé

CS :

Chitosane (CS)

OSA :

Alginate de sodium oxydé

DDP :

Cisplatine

HA :

Acide humique

HA :

Acide humique

PDT :

Thérapie photodynamique

ROS :

Espèces réactives de l'oxygène

PS :

Photosensibilisateurs

LMP :

Bas point de fusion

SH :

Humate de sodium

Ce6 :

Chlorine e6

MnO₂ :

Oxyde de manganèse