Progrès de la recherche sur l'hydrogel thermosensible en thérapie tumorale

Introduction

Au cours des dernières années, les chercheurs ont concentré leur attention sur les biomatériaux 3D, car les macropores réticulés offrent suffisamment d'espace pour le transport des nutriments, l'activité cellulaire et les interactions cellule-cellule [1]. En tant que porteurs de médicaments idéaux, l'hydrogel a un pouvoir invasif minimal. Il peut former les formes souhaitées pour répondre aux exigences des sites de lésions irréguliers dans le traitement du cancer [2]. L'hydrogel traditionnel est généralement fabriqué par interaction physique ou liaison chimique du polymère constitutif, ce qui a des effets minimes sur leur fonction [3]. L'hydrogel en tant que système d'administration de médicament doit répondre aux stimuli endogènes/exogènes, assurant ainsi la libération à la demande du médicament dans les sites de lésion et réduisant les effets secondaires inutiles sur les tissus normaux [4]. Le nanomatériau inorganique fonctionnel incorporé dans l'hydrogel peut surmonter de manière significative les limites intrinsèques, qui possède d'autres propriétés fascinantes et améliore remarquablement l'efficacité thérapeutique sensible aux stimuli [5,6,7].

La thérapie thermique présente les avantages d'un contrôle local de la température et d'une invasivité minimale, qui est devenue une nouvelle approche thérapeutique après la chimiothérapie, la radiothérapie et l'intervention chirurgicale dans le traitement actuel des tumeurs [8]. Basé sur la thermothérapie à médiation par un matériau inorganique hydrogel avec la caractéristique physique unique sous certains stimuli, c'est la plate-forme d'administration d'agent idéale pour la thérapie médicamenteuse à la demande dans les sites de lésion [9,10,11]. Par rapport aux approches thérapeutiques synergiques traditionnelles (chimio/radiothérapie, chimio/thérapie photodynamique et thérapie photodynamique/photothermique), un hydrogel thermosensible chargé de médicaments antitumoraux. Cela peut aider à pénétrer les médicaments dans les tissus profonds, à former les formes souhaitées pour remplir les tissus irréguliers et à favoriser la cicatrisation des plaies [12]. En outre, un chauffage à température douce peut améliorer les résultats de la chimiothérapie en améliorant la perméabilité de la cytomembrane pour augmenter l'absorption cellulaire des médicaments et contrôler la libération des médicaments à partir de l'hydrogel. Lorsque la température cellulaire dépasse 41 °C, une dénaturation des protéines et une inactivation cellulaire temporaire se produisent, et cela dure plusieurs heures. Lorsque la température atteint environ 43 °C, elle provoque une inactivation cellulaire à long terme [13]. De plus, l'injection d'hydrogel thermosensible in situ dans les sites de lésion peut éviter le risque d'accumulation de médicament au niveau du foie et de la rate pour améliorer les résultats thérapeutiques et garantir une meilleure biosécurité in vivo [14].

L'avantage de l'hydrogel thermosensible en clinique peut faciliter l'administration, améliorer l'efficacité thérapeutique dans la région de la lésion et réduire les dommages inutiles aux tissus normaux, améliorant ainsi l'observance du patient. Cet article résumera certains hydrogels thermosensibles pour améliorer le traitement des maladies et rendre l'état actuel de l'hydrogel en application clinique.

Hydrogel d'hyperthermie magnétique

Il est bien connu que la concentration de dopage de nanoparticules inorganiques dans l'hydrogel peut inévitablement affecter les propriétés intrinsèques de l'hydrogel, ce qui montre généralement une dépendance à la dose [15]. La concentration élevée d'agents augmenterait l'efficacité thérapeutique. Cependant, cela détériore inutilement les propriétés rhéologiques de l'hydrogel, entraînant une libération en rafale, un traitement incontrôlé et des effets secondaires graves sur les tissus normaux [16].

Il est difficile de fabriquer un hydrogel nanoparticulaire haute performance, qui devrait équilibrer les propriétés intrinsèques de l'hydrogel et associer les fonctions associées au processus de chargement des nanoparticules inorganiques. Cette contradiction est très évidente dans la conception de l'hydrogel magnétique dans la thermos-chimiothérapie synergique pour un traitement post-chirurgical hautement efficace [17]. Cet inconvénient serait efficacement surmonté, offrant de bonnes propriétés rhéologiques et une efficacité de chauffage suffisante. Ceci est basé sur le glycol-chitosane, le poly (éthylène glycol) téléchélique difonctionnel (DT-PEG) et l'oxyde de fer ferromagnétique à domaine vortex (FVIO) comme matières premières (Fig. 1) [18]. Comparé à l'hydrogel magnétique traditionnel, l'hydrogel magnétique obtenu surmonte les effets secondaires et présente des propriétés rhéologiques remarquables et une capacité de conversion thermique élevée dans un champ magnétique alternatif [19]. De plus, cet hydrogel magnétique auto-adaptatif régule le médicament de manière durable à long terme. Il cible directement les sites de la lésion. L'hyperthermie magnétique peut favoriser l'internalisation d'un médicament, provoquer éventuellement l'apoptose des cellules cancéreuses et réduire la taille de la tumeur. L'hydrogel incorporé par FVIO a les caractéristiques d'auto-guérison, de gélification rapide et de capacité d'auto-confirmation, qui peuvent satisfaire la thermos-chimiothérapie synergique et fournir une stratégie alternative pour répondre au besoin clinique non satisfait. Ce travail souligne le potentiel prometteur pour la précision des sites d'injection. Il améliore l'efficacité de l'hyperthermie magnétique pour le traitement des tumeurs par xénogreffe.

Illustre un hydrogel magnétique fonctionnalisé par FVIO avec des fonctions adaptatives optimales pour la prévention des récidives postopératoires du cancer du sein [18]. Copyright 2019 Adv. Santé Maternelle

Hydrogel d'absorption de lumière proche infrarouge

La thérapie photothermique (PTT) a attiré une large attention en raison de ses avantages imbattables dans le traitement du cancer, y compris le traitement témoin et les résultats satisfaisants de l'éradication du cancer [20,21,22]. Cependant, le PTT conventionnel a une mauvaise pénétration dans le site des lésions profondes, apporte des effets néfastes sur la thérapie. La chimiothérapie et la stratégie synergique du PTT pourraient être un candidat très intéressant pour améliorer l'efficacité thérapeutique des tumeurs [23].

Divers matériaux photothermiques ont été largement exploités en tant que vecteurs d'administration de médicaments ou réactifs de couplage pour le traitement du cancer, y compris les structures métal-organiques et les points de carbone [24,25,26,27]. Parmi ces matériaux, les points polymères conjugués (Pdots) sont des biomatériaux biocompatibles, dégradables et non toxiques avec une fonctionnalisation facile. Ceux-ci sont de petite taille et possèdent des propriétés photophysiques extraordinaires [28,29,30,31]. Plus important encore, les Pdots avec de fortes propriétés d'absorption optique et des photostabilités dans la fenêtre lumineuse proche infrarouge (NIR) sont des agents satisfaisants pour le PTT et l'imagerie photoacoustique (PAI) [32,33,34]. Iohexol est un agent de contraste efficace et sûr approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour l'imagerie par tomodensitométrie (TDM) corporelle [35]. Cependant, le temps d'Iohexol pour l'imagerie CT est très court, et cette lacune inévitable limite l'Iohexol largement utilisé en clinique [26]. Le râpage de l'iohexol dans un hydrogel thermosensible à base de Pdots-DOX peut surmonter avec succès cet inconvénient de l'iohexol pour une capacité d'imagerie CT améliorée. Cela fait de l'hydrogel un excellent candidat utilisé dans le traitement du cancer.

Sur la base de ces mérites, Men et al. a introduit une plate-forme multifonctionnelle d'administration de médicaments Pdots@hydrogel avec une bonne biodégradabilité, une forte capacité d'absorption NIR, une efficacité de conversion photothermique élevée et un contrôle de la libération de médicaments, une capacité d'imagerie CT/PA/fluorescence satisfaisante et des résultats thérapeutiques améliorés pour les tumeurs (Fig. 2) [ 36]. Le système Pdots-DOX-iohexol@hydrogel obtenu à médiation par la lumière NIR présente de forts effets photothermiques. Il a obtenu une chimiothérapie à dose contrôlée par irradiation à la lumière NIR à intervalles, une pénétration tissulaire supérieure et une invasion minimale dans le traitement du cancer, inhibant ainsi la croissance tumorale. Plus important encore, la modalité de nano-ingénierie pour le Pdots-DOX-iohexol@hydrogel possède une excellente capacité d'imagerie CT/FL/PA et une biocompatibilité élevée pour la détection du cancer. Par conséquent, le concept d'intégration de divers agents diagnostiques/thérapeutiques dans un seul système peut être potentiellement appliqué à diverses perspectives de traitement des maladies en clinique.

un Schéma de fabrication du polymère conjugué IDT − BTzTD. b Schéma de fabrication des Pdots IDT − BTzTD. b Schéma du Pdots − DOX − iohexol@hydrogel pour une thérapie chimio-photothermale synergique du cancer trimodale FL/PA/CT guidée par imagerie [36]. Copyright 2020 ACS Appl. Mater. Interfaces

Hydrogel bifonctionnel à effets photothermiques

À l'heure actuelle, le traitement des tumeurs osseuses repose principalement sur une intervention chirurgicale et des approches synergiques chimio/radiothérapie, ce qui améliore significativement le taux de survie des patients [37]. Cependant, l'intervention chirurgicale provoque toujours des défauts osseux. Il élimine incomplètement les cellules tumorales, ce qui rend les tissus osseux difficiles à guérir par eux-mêmes, et les cellules cancéreuses résiduelles prolifèrent en quelques jours. Par conséquent, il est important de développer un biomatériau avec une thérapie tumorale et de favoriser simultanément la régénération osseuse après la chirurgie.

L'hydrogel injectable en tant qu'approche alternative prometteuse peut former les formes souhaitées pour combler les tissus défectueux. Ses composants sont très similaires aux tissus osseux pour améliorer la capacité ostéogénique [38]. L'hydrogel injectable appliqué dans l'ingénierie du tissu osseux doit être suffisamment lent pour répondre à la manipulation chirurgicale et simultanément suffisamment rapide pour réaliser la stabilité et la fonction après injection in vivo [39]. Afin de résoudre ces problèmes, Luo et ses collaborateurs ont fourni un nouvel hydrogel injectable bifonctionnel. Cet hydrogel a utilisé de la polydopamine (PDA) pour modifier la nano-hydroxyapatite (n-HA) et immobiliser le cisplatine (DDP) pour fabriquer des particules de PHA-DDP. Il a ensuite été introduit des particules de PHA-DDP dans le Schiff sur la base du système de réaction entre le chitosane (CS) et l'alginate de sodium oxydé (OSA) (Fig. 3) [40]. La nano-hydroxyapatite (n-HA) a joué un rôle important dans la formation osseuse, qui est le principal matériau inorganique des tissus osseux et composé d'éléments de calcium et de phosphore [41]. Le PDA inspiré des moules en tant que candidat idéal pour les agents photothermiques a une bonne biocompatibilité et biodégradabilité et possède de nombreux groupes fonctionnels. Le PDA inspiré des moules se dépose facilement sur diverses substances, telles que le chargement de médicaments antitumoraux (cisplatine, DDP) par liaison hydrogène ou d'autres interactions [42,43,44]. De plus, le n-HA a été modifié en PDA pour obtenir du PDA décoré de n-HA (PHA), améliorant l'adhésion et la prolifération cellulaires [45].

Illustration schématique de la formation d'hydrogels bifonctionnels OSA-CS-PHA-DDP et bioapplication [40]. Copyright 2019 Macromol. Biosciences

L'hydrogel injectable OSA-CS-PHA-DDP obtenu avec succès a d'excellents effets photothermiques PDA d'inhibition de la croissance tumorale via une hyperthermie locale sous irradiation laser. De plus, des effets photothermiques légers peuvent améliorer la perméabilité de la cytomembrane pour augmenter l'absorption cellulaire des médicaments antitumoraux. Ils peuvent détruire les interactions de liaison hydrogène entre le DDP et le PDA pour améliorer la libération du médicament et renforcer les effets du traitement des tumeurs. Plus important encore, le groupe fonctionnel abondant du PDA peut favoriser la prolifération et l'adhésion des cellules souches mésenchymateuses osseuses et faciliter davantage la formation de nouveau tissu osseux. Cet hydrogel bifonctionnel intègre le traitement des tumeurs à la régénération osseuse basée sur ces propriétés. Il montre une approche prometteuse pour les défauts osseux liés aux tumeurs en clinique.

Hydrogel d'agarose sensible aux PTT/PDT

La vascularisation tumorale a une mauvaise intégrité de structure, ce qui entraîne un apport insuffisant d'oxygène dans les régions tumorales. Condition d'hypoxie provoquant un microenvironnement tumoral acide en augmentant la production d'acide lactique via la glycolyse anaérobie [46]. Ainsi, l'hypoxie et le pH bas sont les caractéristiques communes du microenvironnement tumoral compromettant gravement l'efficacité thérapeutique.

La thérapie photothermique détruit les tissus tumoraux sur la base d'une hyperthermie locale médiée par des agents photothermiques sous irradiation laser [47]. Ainsi, divers types d'agents photothermiques ont été développés pour satisfaire les performances du PTT [48]. Cependant, la plupart d'entre eux présentent encore certains inconvénients en application clinique, tels que la non-dégradabilité, une faible biosécurité et des progrès de synthèse complexes. L'acide humique (HA) a une excellente capacité de conversion photothermique et d'imagerie photoacoustique (PA), qui est extraite de l'humification biochimique de la matière animale et végétale et a attiré une attention croissante dans le PTT [49]. Pendant ce temps, la thérapie photodynamique (PDT) est une autre stratégie efficace pour la thérapie tumorale en utilisant les espèces réactives à l'oxygène (ROS) générées à partir de molécules d'oxygène en présence de photosensibilisateurs (PS) sous excitation laser [50]. Le chlore e6 a un rendement de production élevé de ROS et une faible toxicité à l'obscurité, ce qui a été largement utilisé en PDT [51]. Mais, le microenvironnement de l'hypoxie intrinsèque peut compromettre les effets thérapeutiques au cours de la progression de la PDT.

L'hydrogel d'agarose LMP fond à une température supérieure à 65 °C et la transition sol-gel commence à une température inférieure à 25°C pendant le processus de refroidissement, ce qui présente un grand potentiel pour l'administration de médicaments à la demande en régulant avec précision diverses températures [7, 52 ]. Par conséquent, l'hydrogel d'agarose LMP conçu et fonctionnalisé de manière rationnelle est une approche prometteuse pour atteindre une biodisponibilité élevée des médicaments et améliorer les résultats thérapeutiques grâce à une seule injection. Comme le montre la figure 4, Hou et al. a fourni une nouvelle approche de « co-piégeage » en incorporant simultanément SH, Ce6 et MnO₂ nanoparticules en agarose à bas point de fusion (LMP) et l'agarose@SH/MnO₂ obtenu L'hydrogel hybride /Ce6 a été utilisé avec succès pour améliorer la PTT/PDT en améliorant l'environnement d'hypoxie tumorale [53]. Ensuite, un hydrogel hybride tel que synthétisé a été injecté dans les zones tumorales, présentant une excellente biocompatibilité et biodégradabilité, en particulier lorsqu'il a été introduit avec précision dans l'intérieur. De plus, MnO₂ et Ce6 peut être pénétré en continu dans l'environnement environnant en ramollissant et en hydrolysant l'hydrogel hybride. Plus important encore, SH en tant qu'absorbeur de lumière convertit la lumière en thermique sous irradiation laser, ainsi l'hydrogel lui-même peut être appliqué en PTT. De plus, MnO₂ libéré de l'hydrogel peut catalyser un excès de H₂ O₂ dans les tissus tumoraux pour générer de l'oxygène, ce qui peut améliorer les résultats de la PDT lors d'une exposition à un laser à 660 nm et atténuer l'environnement d'hypoxie tumorale. Ce multifonction agarose@SH/MnO₂ L'hydrogel hybride /Ce6 a été injecté dans les sites tumoraux sans pénétrer dans le système circulatoire, ce qui permet d'éviter les risques biologiques potentiels et d'être éliminé par le système immunitaire du corps. Par conséquent, il réalise "une injection, plusieurs thérapies" et nous incite à exploiter des approches appropriées à base d'hydrogel pour diverses thérapies de maladies en clinique.

Schéma de principe du processus de synthèse et principe de fonctionnement de l'agarose@SH/MnO₂ /Hydrogel Ce6. Une inhibition tumorale efficace a été obtenue grâce à une thérapie tumorale photo-induite améliorée sur la base du soulagement de l'hypoxie tumorale [53]. Copyright 2020 Biomater Sci

Perspectives

La thérapie thermique présente les avantages d'une invasivité minimale et d'une sélectivité élevée, ce qui constitue une stratégie efficace pour le traitement des tumeurs en clinique [54, 55]. Par rapport aux approches conventionnelles, la thérapie thermique peut contrôler avec précision la température locale et éviter efficacement les effets secondaires inutiles tels que des problèmes normaux endommageant et détruisant le système immunitaire du corps [56]. Lorsque la température de la cellule atteint 41 °C, la cellule devient temporairement inactive et provoque une dénaturation des protéines, et cette condition dure plusieurs heures. Lorsque la température atteint 43 °C, cela peut entraîner une inactivation cellulaire à long terme. Bien que la thérapie thermique ait réalisé des progrès passionnants dans le domaine de la thérapie des tumeurs, il existe toujours un manque d'agents photothermiques ou de vecteurs de médicaments sûrs et efficaces avec une bonne biocompatibilité et biodégradabilité.

L'hydrogel est le candidat idéal pour véhiculer des médicaments avec une bonne biocompatibilité et biodégradabilité dans le traitement actuel des tumeurs. L'incorporation d'inorganique/organique dans l'hydrogel a largement attiré l'attention en raison de leurs effets coopératifs qui peuvent améliorer les effets thérapeutiques contre la tumeur. Parmi divers hydrogels réactifs, l'hydrogel thermosensible peut contrôler avec précision et en continu la libération de médicament par le biais d'un stimulus de température dans les tissus tumoraux. Par rapport aux méthodes d'injection percutanée et intraveineuse, l'hydrogel d'administration injecté à localisation précise dans les agents a une meilleure biosécurité in vivo [57].

Conclusions

Malgré les mérites importants de l'hydrogel, l'application clinique a été limitée en raison d'une biodistribution insatisfaisante, d'une faible biocompatibilité et d'une faible capacité de pénétration des tumeurs. Dans cet article, l'hydrogel thermosensible présente les avantages d'une meilleure biocompatibilité, d'une excellente capacité d'inhibition des tumeurs et de l'absence d'effets secondaires inutiles. Ces mérites favoriseront davantage leur application en clinique pour le traitement de diverses maladies.

Disponibilité des données et des matériaux

Non applicable.

Abréviations

DT-PEG :

Poly téléchélique difonctionnel (éthylène glycol)

FVIO :

Oxyde de fer ferromagnétique à domaine vortex (FVIO)

PTT :

Thérapie photothermique

Points :

Points de polymère

NIR :

Proche infrarouge

PAI :

Imagerie photoacoustique

CT :

Tomodensitométrie

PDA :

Polydopamine

N-HA :

Nano-hydroxyapatite (n-HA)

DDP :

Immobiliser le cisplatine

CS :

Chitosan (CS)

AOS :

Alginate de sodium oxydé

DDP :

Cisplatine

HA :

Acide humique

HA :

Acide humique

PDT :

Thérapie photodynamique

ROS :

Espèces réactives à l'oxygène

PS :

Photosensibilisateurs

LMP :

Point de fusion bas

SH :

Humate de sodium

Ce6 :

Chlore e6

MnO₂ :

Oxyde de manganèse