Conception de thérapie générative

Moteur d'idéation basé sur l'IA pour la biopharma

Apporter une nouvelle thérapeutique aux patients est difficile, coûteux et prend du temps. Le coût moyen de développement d'un médicament et de sa mise sur le marché est d'environ 3 milliards de dollars et peut prendre de 12 à 14 ans. La phase de découverte du médicament, qui consomme environ un tiers du coût global, nécessite la synthèse de milliers de molécules et jusqu'à 5 ans pour développer un seul candidat pré-clinique. De plus, seulement 10 % des composés qui entrent dans les essais de phase I reçoivent effectivement une approbation. Nous pensons que l'intelligence artificielle (IA) a le potentiel d'accélérer la phase de découverte et de réduire considérablement les coûts de découverte. En tant qu'avantage supplémentaire, l'IA peut aider les scientifiques à envoyer des composés de meilleure qualité à la clinique, réduisant ainsi le taux d'échec. Les progrès récents de la science moléculaire et de l'apprentissage automatique, combinés à la disponibilité de puissantes plates-formes de calcul dans le cloud, transforment ce potentiel en réalité.

BIOVIA Generative Therapeutics Design (GTD) améliore et accélère la conception des candidats principaux en automatisant la création virtuelle, les tests et la sélection de nouvelles petites molécules. La solution basée sur le cloud utilise des techniques avancées d'IA/Machine Learning pour aider les scientifiques à décider des prochaines molécules à fabriquer, aidant ainsi à guider le processus de découverte de médicaments et à optimiser les résultats de R&D.

Apprentissage actif

L'apprentissage actif est une spécialisation au sein de l'apprentissage automatique dans laquelle le calcul (le « virtuel ») et l'expérience (le « réel ») sont combinés, ce qui permet aux scientifiques de trouver des réponses optimales de la manière la plus efficace possible. En utilisant comme exemple la découverte de petites molécules, une équipe de découverte de médicaments commence avec un modèle initial construit à partir d'une petite quantité de données, par exemple des résultats d'essais pour quelques dizaines de composés. Ils utilisent ensuite ce modèle pour suggérer de nouveaux composés susceptibles d'améliorer la portée de leurs modèles. Au fur et à mesure qu'ils synthétisent et testent une série de nouveaux composés, de nouvelles données d'apprentissage deviennent disponibles pour recycler et améliorer les modèles. La mise à jour itérative du modèle de cette manière est une approche bien établie pour optimiser les conceptions en utilisant le moins d'itérations, raccourcissant ainsi le calendrier de découverte global. À mesure que la portée et la qualité des modèles s'améliorent, les composés recommandés pour atteindre le profil de produit cible (TPP) souhaité deviendront plus diversifiés et plus susceptibles de réussir.

IA humaine dans la boucle

Generative Therapeutics Design génère de manière itérative des milliers de molécules virtuelles, explorant un vaste espace de conception chimique pour de nouveaux candidats potentiels optimaux. L'optimisation des leads étant un défi d'optimisation multi-objectifs, le système évalue et équilibre les propriétés cibles importantes telles que l'activité du médicament, la solubilité, l'hépatotoxicité, la disponibilité du médicament et la stabilité métabolique, et potentiellement aussi la facilité de synthèse, la développabilité et les considérations de propriété intellectuelle telles que la brevetabilité.

Les chimistes de laboratoire peuvent fournir des informations d'expert sur ce processus, en complétant les prédictions des machines et en influençant les itérations de conception ultérieures. Nous utilisons le terme « intelligence augmentée » pour ce concept « humain dans la boucle ». L'intelligence humaine collabore avec l'intelligence artificielle pour obtenir des résultats plus rapides et plus précis.

IA Lab-in-the-Loop

Bien entendu, les scientifiques doivent également valider les structures prometteuses en laboratoire. Cette "Intelligence Artificielle Lab-in-the-Loop" combine les avantages des méthodes d'apprentissage automatique impartiales avec l'expérimentation du monde réel et les connaissances et l'expérience d'experts scientifiques.

Dans le cadre du processus de conception, le système sera en mesure de prendre en compte les réactifs disponibles à l'achat auprès d'un fournisseur tiers ou d'une société de synthèse, afin que les organisations puissent minimiser les délais et/ou les coûts lorsqu'elles travaillent avec des laboratoires internes ou sous-traitent à des organismes de recherche sous contrat.

Les tests composés en cours fournissent des données d'entraînement supplémentaires pour améliorer les modèles prédictifs. Ce processus d'apprentissage actif critique, combiné à des tests dans le monde réel, étend la portée des modèles, permettant aux itérations suivantes d'explorer de nouveaux territoires. Le processus se poursuit jusqu'à ce que le chimiste médical trouve des composés qui répondent au TPP.

Modélisation et simulation

La modélisation et la simulation peuvent compléter les méthodes d'apprentissage automatique automatisées. Les chimistes informaticiens peuvent modéliser des systèmes complexes à partir de principes initiaux et obtenir des informations qui prendraient beaucoup plus de temps et coûteraient beaucoup plus cher lorsqu'elles étaient obtenues via une expérimentation sur banc. Par exemple, des méthodes telles que la notation des pharmacophores, l'amarrage moléculaire et la perturbation de l'énergie libre (FEP) peuvent aider les scientifiques à prédire en trois dimensions si et comment une molécule médicamenteuse proposée interagira avec une protéine impliquée dans une maladie. Les scientifiques pourront automatiser ces méthodes et les exécuter dans le cadre du processus de conception générative.

Une étude de cas

À l'aide de BIOVIA Generative Therapeutics Design, une grande entreprise pharmaceutique américaine a pu créer une série de modèles d'apprentissage automatique de haute qualité à partir d'un ensemble initial de composés du projet. Sur la base de ces modèles, le système a proposé une série de composés pour le prochain cycle de synthèse et de test. Le système a rapidement « appris » des composés de leur projet sur des motifs structuraux atypiques, mais considérés comme précieux pour leur cible thérapeutique spécifique. Les chimistes médicinaux pourraient également spécifier quelles parties des composés de départ devaient être maintenues constantes pour exploiter un espace chimique plus étroit autour de ces composés. Cela a abouti à un nouvel ensemble de composés virtuels proposés avec des voies synthétiques familières et un TPP amélioré.

En fin de compte, les chimistes médicinaux ont découvert qu'environ 80 % des composés proposés par le système répondaient au profil de propriétés prévu et qu'un composé répondait au profil complet du produit cible. Les commentaires des chimistes étaient que la majorité des composés proposés étaient encourageants car ils étaient structurellement similaires aux composés déjà à l'étude. Encore plus intéressant, un sous-ensemble des composés proposés était structurellement nouveau et des composés qu'ils n'auraient pas envisagés en utilisant des méthodes traditionnelles. C'est là que le Generative Therapeutics Design montre une réelle valeur en proposant des composés en dehors du domaine typiquement étudié par ces chimistes.

Trois plats à emporter

1. La conception thérapeutique générative peut être un moteur d'idéation efficace e pour les chimistes de laboratoire du secteur pharmaceutique, biotechnologique et même agrochimique. Le système peut donner aux scientifiques de nouvelles idées sur ce qu'il faut synthétiser ensuite et les aider à enquêter au-delà de l'endroit où ils regardent généralement. Cela nourrit leur intuition et les aide à penser aux composés de différentes manières.
2. La conception thérapeutique générative peut accélérer le développement des candidats principaux —améliorer la qualité moléculaire, réduire les coûts d'expérimentation et raccourcir les délais de découverte. En aidant à faire avancer uniquement les candidats les plus prometteurs aux essais cliniques, le système peut potentiellement économiser des millions de dollars de recherche dans le développement de médicaments et d'autres programmes.
3. Les chimistes travaillant en collaboration avec l'IA/l'apprentissage machine offrent les meilleurs résultats. Avec Generative Therapeutics Design, les scientifiques et les algorithmes d'IA se complètent. Les scientifiques peuvent travailler efficacement avec des algorithmes, proposer leurs propres conceptions et tirer pleinement parti de leur intuition pour obtenir les meilleurs résultats possibles.

Un dernier mot

Les outils de conception générative sont particulièrement puissants lorsqu'ils sont utilisés dans le cadre d'un flux de travail commercial plus large. BIOVIA ajoute des outils pour la combinaison collaborative de données virtuelles et réelles (V+R), y compris la gestion des demandes dans les laboratoires expérimentaux, l'enregistrement des composés virtuels et réels et les résultats des tests et le réapprentissage automatisé des modèles d'apprentissage automatique. De cette façon, les clients peuvent intégrer une nouvelle science révolutionnaire dans le flux de travail et les processus commerciaux établis.

Dépistage virtuel guidé par pharmacophore pour la réaffectation de médicaments FORMATION EN LIGNE PIPELINE PILOTE