État récent de la fabrication de nanomatériaux et de leurs applications potentielles dans la gestion des maladies neurologiques

Revue

Contexte

Les nanomatériaux (NM) sont exprimés en tant que matériaux ayant des tailles typiques comprises entre 1 et 100 nm. Fondamentalement, ils sont à base de composites (combinez des NM avec d'autres NM ou avec des matériaux de type vrac plus gros), à base de dendrimères (polymères nanométriques construits à partir d'unités ramifiées), à base de carbone (fullerènes, nanotubes) et à base de métal (quantum points, nanoargent, nanoor et oxydes métalliques (à savoir l'oxyde de cérium, l'oxyde de titane, l'oxyde de fer et l'oxyde de zinc). En ce siècle de pointe, la fabrication de ces nanoparticules (NP), une par une ou en grappe, avec la taille et les formes de particules souhaitées a conduit à de nombreuses applications prometteuses dans les domaines de l'administration de gènes de médicaments, de la gestion des maladies, des produits pharmaceutiques, des cosmétiques, de l'alimentation, des cristaux photoniques, revêtements, peintures, catalyse, bioremédiation, science des matériaux, croissance des plantes et/ou leur production et protection [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12].

L'utilisation de NM aux niveaux commercial et industriel a considérablement augmenté, par exemple environ 3000 tonnes de TiO₂ NPs par an a été produit [13] et plus de 50 % a été utilisé dans les produits de soins personnels tels que les écrans solaires [14]. De même, les NP d'argent et d'or ont été largement utilisées en médecine, dans le diagnostic des maladies, dans la technologie des capteurs, dans la mise à niveau biologique, dans les produits pharmaceutiques et dans de nombreuses autres applications biomédicales [2, 11, 15, 16, 17, 18]. En fonction de leurs propriétés magnétiques, les NP de fer et d'oxyde de fer ont été largement utilisées pour le traitement du cancer, l'administration de médicaments, l'IRM, la catalyse et l'élimination des pesticides du système d'eau potable [11]. Les NP de platine sont utilisées comme antioxydants et catalyseurs [10, 19], tandis que les NP de palladium sont largement utilisées comme catalyseurs et dans le traitement du cancer [10].

Ces dernières années, ces nanoparticules sont utilisées comme nanomédicaments et jouent un rôle essentiel dans le diagnostic et le traitement de nombreux troubles neurologiques dans le monde. Ainsi, la nanomédecine est un domaine émergent où les nanomatériaux d'ingénierie sont utilisés pour la détection, le traitement et la prévention de plusieurs maladies, y compris les troubles neurologiques. Les nanomédicaments sont constitués de molécules à l'échelle nanométrique avec une biodisponibilité plus élevée des médicaments. Souvent, les NM sont conçus pour ne pas interagir avec les mécanismes de défense du corps. Les NM sont de plus petite taille et peuvent facilement être stockés dans les tissus périphériques pour une disponibilité plus longue dans le corps [20]. Les NM peuvent interagir avec les systèmes physiologiques au niveau moléculaire et supramoléculaire. Ils peuvent être repensés pour réagir contre le milieu cellulaire et déclencher les activités biologiques souhaitées dans les cellules et les tissus avec un effet indésirable réduit. Les nouvelles inventions nanotechnologiques apportent une contribution thérapeutique précieuse au traitement et à la réduction des maladies potentiellement mortelles ainsi que des troubles neurologiques [21].

Presque tous les troubles neurologiques sont associés aux systèmes nerveux central et périphérique. Le cerveau, la moelle épinière et les nerfs contrôlent l'ensemble du fonctionnement du système corporel. Si quelque chose ne va pas avec le système nerveux, par la suite, des problèmes liés à la parole, à la déglutition, à la respiration, à l'apprentissage, etc. sont généralement détectés. Les options de traitement et de gestion des maladies neurologiques sont très limitées en raison de la barrière hémato-encéphalique (BHE) qui limite le croisement et la faible solubilité des molécules thérapeutiques et des médicaments recherchés par voie orale. Pour surmonter ce problème, la nanotechnologie a fourni une opportunité dans de nouvelles inventions technologiques sous la forme de nanotubes, nanofils, nanosphères, robots, miniatures, nanosuspensions, nanomédicaments, nanogels, nanoémulsions, nanocarriers, microparticules (MP), NP, polymères et NP lipidiques solides. (SLN), supports lipidiques solides, cristaux liquides (LC), liposomes, microémulsions (ME) et hydrogels pour le système d'administration de médicaments efficace et ciblé et le diagnostic et la gestion de diverses maladies [22].

Actuellement, des efforts continus sont déployés par divers groupes de recherche travaillant sur les troubles neurologiques dans le développement de nanomédicaments pour l'administration ciblée de médicaments en utilisant les NM pour le contrôle et la gestion efficaces des troubles neurologiques. Les troubles neurologiques les plus fréquemment rapportés sont la maladie d'Alzheimer (MA), la maladie de Parkinson (MP), la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la sclérose en plaques (SEP), les tumeurs neurologiques et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques [23]. Parmi ceux-ci, la MA est classée par perte de mémoire, perte d'accès lexical et troubles du jugement. Il s'agit d'un trouble lié à l'âge qui augmente avec l'âge (60-85 ans). Outre la vieillesse, l'obésité, le diabète et les maladies cardiovasculaires sont des facteurs majeurs de détérioration rapide de la santé humaine et d'apparition de la MA. Des mutations de gènes ont été décrites pour provoquer les formes familiales d'apparition précoce de la MA et elles sont connues pour coder la protéine précurseur amyloïde (APP) sur le chromosome 21 [24], la préséniline 1 (PS1) sur le chromosome 14 [25] et la préséniline 2 ( PS2) sur le chromosome 1 [26]. La forme sporadique d'apparition tardive de la MA représente plus de 90 % de toutes les maladies. L'étiologie de la maladie double chaque année après l'âge de 65 ans et atteint 50 % à 85 ans [27]. Le risque génétique de la forme sporadique de la MA est dû à l'hérédité de l'allèle ε4 de l'apolipoprotéine E qui est localisé sur le chromosome 19q13 [27]. Cette protéine peut affecter la progression de la maladie et l'étendue des dommages aux cellules neurologiques [27, 28]. Dans cette perspective, de nombreux mécanismes ont été postulés pour élucider l'influence de l'apolipoprotéine E dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer [28]. Cette protéine a également un facteur de risque pour la croissance d'une déficience cognitive légère (MCI) qui peut plus tard se transformer en développement de la MA [29]. La MA contribue à plus de 80 % des démences et est maintenant classée comme la maladie la plus dévastatrice au monde [20, 30, 31, 32]. La pollution de l'environnement est la principale cause de progression de la MA et de la MP. Des métaux et des oxydes métalliques provenant de différentes sources sont inhalés et se déposent dans les poumons/cerveau. Par exemple, PDG₂ et TiO₂ ont démontré une accumulation dans les tissus après une exposition à long terme [33, 34]. Il a été vérifié que TiO₂ Les NP ont induit des symptômes de type PD chez les larves de poisson zèbre et les lignées cellulaires PC 12. Elle induit une éclosion prématurée et perturbe leur locomotion [35]. Le TiO₂ Il a été démontré que les NP dans les tissus cérébraux du poisson zèbre induisaient la génération de ROS conduisant à la mort cellulaire dans la région de l'hypothalamus. Ces NP affectent également la fonction neuronale. Dans une étude récente, Yoo et al. [36] ont démontré que les NP d'or permettent la génération de neurones dopaminergiques induits pour le traitement de la MP en présence de champs électromagnétiques.

Comme mentionné, la biodisponibilité et l'administration efficace de médicaments et d'autres composés thérapeutiques dans le système nerveux sont limitées par deux barrières, à savoir la BHE et la barrière sanguine du liquide céphalo-rachidien (BCSFB) [20, 37, 38, 39, 40]. La BHE joue un rôle important pour protéger l'entrée d'agents pathogènes véhiculés par le sang comme les bactéries, les virus, les parasites et les toxines [41]. Bien que la BHE facilite un bouclier pour le cerveau, elle interfère également avec le traitement des nombreux troubles neurologiques. Il est donc essentiel de développer un système d'administration de médicament bénin et efficace qui puisse traverser la BHE et atteindre les cellules cibles sans produire d'effets indésirables. Vashist et al. [42] ont rapporté que la BHE diminuait la concentration du médicament qui atteint le site d'action et diminuait sa capacité à traiter la maladie cible; ainsi, une concentration plus élevée de médicaments a renforcé la nécessité de développer des systèmes d'administration de médicaments à base de nanomatériaux. L'étude a également mis en évidence les tendances récentes de la préparation de nanogels et leur importance dans le système d'administration de médicaments. Il est important de noter que des molécules lipophiles ou des molécules de faible poids moléculaire (inférieures à 400 à 600 Da) traversent la BHE ; ainsi, la prudence dans la sélection des médicaments est requise pour les traitements des troubles neurologiques. La MA peut être familiale ou sporadique, une déficience cognitive et des dépôts de plaques dans le cerveau entraînant la mort des cellules neuronales. Il est conseillé de prévenir la perte de neurones fonctionnels ou de remplacer les neurones endommagés. Il a été révélé que la transplantation de cellules souches neurales (NSC) améliore la cognition et la conductivité synaptique dans le modèle animal de la MA [43].

Zhang et al. [44] ont rapporté l'importance des NM dans la thérapie par cellules souches pour plusieurs types de maladies neurologiques. Les auteurs ont découvert que le NM favorise la prolifération et la différenciation des cellules souches à la fois in vivo et in vitro, et joue un rôle dominant dans l'imagerie et le suivi des cellules souches. Trekker et al. [45] ont également rapporté l'importance des cellules souches mésenchymateuses (CSM) pour traiter l'AVC ischémique; cependant, leur livraison systématique à la cible reste un défi. Les CSM marquées avec des MNP recouvertes de dextrane ont été disséminées dans le cerveau vers les zones à risque accru de lésions cérébrales et ont révélé une meilleure récupération fonctionnelle. L'étude a rapporté que même si les voies d'administration intraveineuse étaient bénignes, la quantité de CSM qui traversaient la BHE était limitée.

Dans cette revue, l'accent a été mis sur les chélateurs de métaux fréquemment utilisés, les NM/NP, et l'état actuel de leur application dans le système d'administration de médicaments pour la gestion des maladies neurologiques.

Troubles neurologiques et gestion

Pris ensemble, les principaux défis associés au SNC sont l'absence d'outils de diagnostic intelligents et l'incapacité de médicaments efficaces pour traverser la BHE. Pour surmonter ces problèmes, diverses formulations de NM/NP ont montré des applications étendues et prometteuses dans l'administration de médicaments contre le traitement et la gestion des troubles neurologiques (Fig. 1). L'application spécifique des NM/NP dans les troubles neurologiques comme la MA, la MP, la SLA, la SEP, les tumeurs neurologiques et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques est indiquée ci-dessous.

Différents types de NP et leur application dans le traitement et la gestion des troubles neurologiques

Maladie d'Alzheimer

Actuellement, la MA a touché plus de 35 millions de personnes et on s'attend à ce que d'ici 2050 les cas augmentent [22] au niveau mondial. À l'heure actuelle, le traitement de la MA est basé sur les symptômes et la prévention vasculaire en utilisant des inhibiteurs de la cholinestérase et du N antagonistes -méthyl-D-aspartate. L'utilisation de la nanotechnologie dans le diagnostic et le traitement de la MA a donné des résultats prometteurs. Plusieurs NM sont utilisés dans le diagnostic et le traitement de la MA. De nombreuses méthodes ont été utilisées pour préparer des NP telles que la polymérisation des polymères, l'émulsion de gélification ionique, l'évaporation de solvant, la diffusion de solvant, la nanoprécipitation, le séchage par pulvérisation et la réplication de particules dans des modèles non mouillants. L'état de la MA peut être amélioré en utilisant des NP qui ont une bonne affinité avec les formes amyloïdes-β (Aβ) qui induisent un « effet puits ». Le diagnostic de la MA et la détection de Aβ1 ont atteint un stade avancé en utilisant des bio-codes à barres ultrasensibles à base de NP, des capteurs immunitaires et des procédures de microscopie à balayage [46].

L'objectif principal du traitement est de cibler le dysfonctionnement métabolique et l'agrégation des protéines et des peptides Aβ. La formation de plaques à partir de la protéine Aβ est illustrée dans le schéma 1 ci-dessous :

Formation de plaques à partir de la protéine amyloïde-β

Les enchevêtrements neurofibrillaires hyperphosphorylés intracellulaires et les plaques amyloïdes (dépôts extracellulaires de peptide Aβ) dans le cerveau sont la principale cause de la MA. D'autres raisons de la progression de la MA ont également été suggérées, à savoir la dérégulation du système cholinergique et le dépôt de peptide Aβ dans le cerveau [31]. Les NFT endommagent l'intégrité axonale et le transport des neurotransmetteurs [47]. Un médicament doit donc être formulé avec des caractères significatifs pouvant traverser la BHE. La BHE protège le cerveau contre les agents pathogènes variables. Molécules lipophiles, O₂ et CO₂ , et d'autres molécules avec un poids moléculaire < 600 g/mol peuvent facilement diffuser à travers la BHE. Les acides aminés, le glucose et l'insuline pénètrent dans le cerveau par endocytose médiée par des récepteurs spécifiques [48]. De nombreux dispositifs ont été développés en utilisant plusieurs approches de transport de médicaments pour traverser la BHE et atteindre le tissu cérébral des patients atteints de MA. Une telle approche est la conjugaison de composés actifs avec des nanocarriers, à savoir. des micelles polymères, des liposomes, des lipides et des NP polymères ayant une forte association avec la BHE. Ainsi, l'interaction du nanocarrier avec le système de transport des nutriments du cerveau permet au médicament d'atteindre le site cible. Par exemple, Lockman et al. [49] ont rapporté que le revêtement des NP avec de la thiamine cible les particules vers le transporteur de thiamine BBB. Le médicament est ainsi transporté par la BHE [50]. Les matériaux biodégradables en tant que support sont utiles pour transporter le médicament jusqu'au site d'utilisation. Ces traitements devraient protéger, réparer et réguler les dommages dans les tissus du système nerveux central (SNC) [51].

Le marqueur fluorescent hydrophile, chargé, ThT a été utilisé comme sonde pour la détection des plaques amyloïdes-β de la MA [52]. Hartig et al. [53] ont délivré les NP ThT encapsulées contenant de l'APCA dans le cerveau de souris par injection intrahippocampique. Dans l'étude, les images MET ont montré la présence de NP dans la microglie et les neurones. La détection de la MA peut donc se faire en utilisant cette technique.

L'étude biochimique du cerveau des patients atteints de MA a montré des déficits néocorticaux en choline acétyltransférase [54] qui est responsable de la synthèse de l'acétylcholine (Ach). Il est également utile dans l'apprentissage et l'aiguisage de la mémoire. Il est donc prévu que la génération de neurones cholinergiques dans le prosencéphale basal et la perte de neurotransmission dans le cortex cérébral contribuent à la détérioration de la fonction cognitive chez les patients souffrant de MA. Le traitement du rat avec de la scopolamine, un antagoniste des récepteurs muscariniques de l'ACh, a réduit les niveaux d'ACh avec une altération concomitante de la mémoire spatiale [55]. Cependant, il a été observé que les substances qui augmentent la libération d'ACh, à savoir. linopirdine, améliore la perte de mémoire induite par l'atropine [56].

Des NP polymères ont été fabriquées et encapsulées avec du 125I-clioquinol radiomarqué pour améliorer son transport vers le cerveau et la rétention de la plaque amyloïdeβ du 125I-CQ. Ces NP se sont avérées être un véhicule approprié pour la tomographie in vivo par émission de photons uniques [22, 57]. Un autre NP connu sous le nom d'oxyde de fer magnétique est utilisé efficacement car il a une plus grande surface et des effets magnétiques avec moins de toxicité. Les NP d'or ont été utilisées comme un outil précieux dans les études cinétiques pour l'agrégation des peptides Aβ. De plus, des NP hétérodimères ont été synthétisées en fusionnant des NP en or contenant un noyau magnétique en cobalt (II) et une coque en platine. Ces NP ont été stabilisées par revêtement avec de l'acide lipoïque-PEG et ont montré des résultats prometteurs dans la MA [58]. De plus, les SLN sont typiquement une matrice de noyau lipidique sphérique qui peut solubiliser efficacement les molécules lipophiles. Les GS peuvent traverser la BHE et les médicaments/molécules thérapeutiques pourraient être efficacement délivrés dans le cerveau par endocytose [22, 59].

Les liposomes sont un autre type de véhicules d'administration de médicaments et contiennent une ou plusieurs bicouches phospholipidiques pour transporter des médicaments lipophiles ou hydrophiles. Les liposomes de rivastigmine et les liposomes modifiés peptidiques à pénétration cellulaire ont été formulés pour une meilleure distribution dans le cerveau et ont réduit les effets secondaires résultant en une pharmacodynamique améliorée. Les résultats ont montré que la concentration de rivastigmine dans la BHE était plus élevée après 8 h d'administration dans le cerveau [60]. Les systèmes d'administration de médicament à base de tensioactif offraient une autre option pour l'administration de médicament par agrégation de molécules de tensioactif en présence d'eau pour former des structures basées sur la concentration de tensioactif, la présence de sels et la température. Les ME sont généralement thermodynamiquement stables. Ainsi, des microémulsions, des nanoémulsions et des mésophases LC lyotropes peuvent être générées avec diverses géométries [22].

Deux types de NP tels que le polysorbate 80 enrobé de poly (n -butyl cyanoacrylate) et un autre enduit de polysorbate 80 ont été fabriqués par polymérisation en émulsion pour traiter la MA [61]. Une double NP fonctionnelle a été développée pour l'administration d'un médicament à base de polymère poly (acide lactique) PEGylé avec deux peptides de ciblage, TGN (un ligand composé de 12 acides aminés :TGNYKALHPNHNGC) et QSH (d D-peptide énantiomère :QSHYRHISPAQVC) en se conjuguant à la surface des NPs et utilisé dans les cas de MA [62]. Le TGN a été utilisé pour cibler les ligands BBB tandis que le QSH a une association efficace pour les plaques Aβ. Ces NP ont été directement envoyées aux plaques Aβ par livraison ciblée dans le cerveau de souris AD. Ainsi, on s'attend à ce que l'utilisation des NP puisse être un outil important pour le diagnostic et le traitement de la MA [22].

Des études post-mortem des tissus cérébraux de patients atteints de MA ont indiqué deux types de lésions, à savoir les plaques séniles (SP) et les enchevêtrements neurofibrillaires (NFT). On a constaté que les SP dans le cerveau des patients atteints de MA étaient augmentés de cuivre, de zinc et de fer. On pense que les métaux interagissent avec les métaux et les protéines qui peuvent influencer l'agrégation de l'amyloïde-β (Aβ) provoquant une toxicité. Le zinc, le cuivre et le fer ont été révélés à partir de plusieurs études cliniques, pour être complétés dans les plaques Aβ chez les souris transgéniques [63,64,65,66]. Le zinc et le fer ont été détectés dans les neurones contenant du NFT. Le fer (III) et le Cu (II) peuvent chélater avec les protéines et altérer leur conformation de base, favorisant la phosphorylation et l'agrégation. Les métaux ont une préférence pour se lier à divers atomes dans les protéines telles que N, O et S. Ainsi, les chélates métalliques peuvent être utilisés dans le traitement de la MA et les métaux en excès dans les SP peuvent être éliminés par coordination avec les protéines. Aβ réduit les ions cuivre (II) et fer (III) et produit H₂ O₂ par double transfert d'électrons vers O₂ [66].

Ce stress oxydatif et cette toxicité induits par l'Aβ en culture cellulaire sont modérément arbitrés par la méthionine et la tyrosine [67, 68]. Les réactions induites par les radicaux libres jouent un rôle important dans le vieillissement et la physiologie de nombreuses maladies neurologiques. Les antioxydants tels que les composés polyphénoliques (resvératrol, curcumine, catéchines) se sont avérés très utiles dans le traitement de la MA [69]. Ces composés présentent de puissantes propriétés antioxydantes et anti-inflammatoires (tableau 1), et de nombreuses études in vitro ont montré que les polyphénols du thé vert pouvaient protéger les neurones des dommages induits par l'Aβ [70,71,72]. Les polyphénols du thé vert ont exercé une influence positive sur des modèles animaux d'accident vasculaire cérébral/ischémie cérébrale, de MA et de MP. Le thé vert contient du gallate d'épigallocatéchine (EGCG) en tant qu'ingrédient actif qui agit comme un neuroprotecteur contre Aβ.

La curcumine, un composant actif présent dans le curcuma, agit comme un puissant agent antioxydant et anti-inflammatoire. Lorsqu'il a été administré à des souris Tg2576 âgées, une réduction significative du niveau d'Aβ et des plaques a été observée [83]. Il a également bloqué l'agrégation d'Aβ et la formation de fibrilles in vitro (IC₅₀ = 0,8 μM) qui a réduit les plaques amyloïdes [83]. La curcumine chélate peut-être le fer et le cuivre à activité redox [94]. Étant donné que sa solubilité dans l'eau est très faible avec une élimination systémique rapide, une faible absorption et une dégradation à pH alcalin, il est sans danger même à des doses plus élevées [95, 96]. Yang et al. [96] ont rapporté que 10 mg kg ⁻¹ de curcumine administrée par voie intraveineuse à un rat a donné un taux de curcumine sérique maximal de 0,36 ± 0,05 μg ml ⁻¹ , alors qu'une dose de curcumine orale 50 fois plus élevée n'a donné que 0,06 ± 0,01 μg ml ⁻¹ niveau sérique. Cependant, Ravindranath et Chandrasekhara [97] ont rapporté que la dose plus élevée n'entraînait pas une absorption plus élevée. Les molécules médicamenteuses qui ne sont pas ionisées au pH physiologique sont lipophiles de faible masse moléculaire et peuvent traverser la BHE par diffusion. Les neuropeptides, les acides aminés et les hexoses nécessitent normalement un transporteur spécifique pour diffuser dans le cerveau [98] bien que les peptides et les protéines puissent traverser la BHE par un système de transport saturable [99].

Les nanosupports polymères sont des candidats prometteurs car ils peuvent ouvrir les jonctions serrées (Tjs) de la BHE, prolonger la libération du médicament et les protéger contre la dégradation enzymatique [41]. Les NP hydrophiles de moins de 100 nm sont des vecteurs médicamenteux très efficaces. La biodistribution augmente avec la diminution de la taille des NP. La distribution de la NP d'or injectée (15, 50 et 100 nm) chez la souris a montré une quantité plus élevée de NP avec une taille de particule de 15 nm dans l'estomac, le cerveau, le cœur, les poumons, le foie, la rate, les reins et le sang. Les plus grosses particules sont absorbées en plus petite quantité dans l'estomac, le pancréas, le cerveau et le sang [100]. Un certain nombre de facteurs sont responsables du transport rapide des médicaments/molécules thérapeutiques à travers la BHE, par exemple, la masse moléculaire du médicament, la charge moléculaire, la conformation structurelle, la solubilité dans le gradient de concentration, le polymère utilisé et l'affinité du médicament à se lier à certains sites donneurs. protéines cellulaires [101]. La non-apparition de toxicité à la BHE tant in vitro qu'in situ suggère que les NPs peuvent être transportées via la barrière par endocytose/transcytose voire par diffusion. Ils peuvent être captés par les cellules endothéliales cérébrales [102]. Il est cependant essentiel d'examiner la toxicité de la NP avant son utilisation comme vecteur. Les NP chargées de médicaments testées pour le traitement de la MA ont été résumées dans le tableau 2.

Aucun des médicaments à base non stéroïdienne, à savoir la phensérine, les statines, la tarenflurbil, le tramiprosate et le xaliprodène, n'a montré une efficacité satisfaisante dans le traitement des troubles neurologiques [124, 125, 126]. Cependant, il est connu que des taux élevés de cholestérol sont liés à un risque accru de MA. Il a été vérifié sur la base d'études animales que l'hypercholestérolémie favorise la production et le dépôt d'Aβ. Actuellement, il existe également deux classes de médicaments approuvés pour le traitement de la MA. Le donépézil (Aricept), l'inhibiteur de la choline estérase (ChEI), la galantamine (Reminyl) et la rivastigmine (Exelon) sont prescrits pour le traitement de la MA légère à modérée. Le N La mémantine, antagoniste du -méthyl-D-aspartate, est le seul médicament pour le traitement de la démence modérée à sévère. Un excès d'ions de fer, de zinc et de cuivre provoque la précipitation d'Aβ conduisant au développement d'oligomères toxiques d'Aβ [127]. La formation d'oligomères Aβ peut être facilement évitée si les ions métalliques ci-dessus sont chélatés avec des ligands non toxiques tels que la diferrioximme ou la D-pénicillamine, donnant des complexes solubles qui peuvent être éliminés du système vivant. Les NP de polystyrène de 240 nm conjuguées à la défériprone administrées à des neurones corticaux humains cultivés in vitro ont montré une cytotoxicité réduite en empêchant l'agrégation de Aβ [128]. Cependant, la biodisponibilité et la toxicité limitent leur application dans le système humain. Les nanocarriers facilitent cette propriété en conjugant un agent chélatant avec eux.

De même, la 5-chloro-7-iodo-8-hydroxyquinoléine (un dérivé du quinol) est connue pour avoir une grande affinité pour les ions zinc et cuivre. Le traitement de souris transgéniques AD avec ce quinol a bloqué l'agrégation d'Aβ [129]. La formulation complexe soluble à faible concentration empêche l'interaction du métal avec d'autres protéines de ligature. L'efficacité et la biodisponibilité du quinol peuvent être augmentées en encapsulant avec des NP d'APCA recouvertes de polysorbate 80. Il a été rapporté que ces NP de quinol traversaient la BHE chez des souris de type sauvage, indiquant un potentiel pour le traitement de la MA [129].

Des molécules naturelles ont également été suggérées dans le traitement de la MA. Par exemple, la curcumine du curcuma et le flavonoïde de quercétine des fruits et légumes sont de nature anti-inflammatoire, antioxydante et anticancéreuse. Des liposomes de 170 nm préparés à partir de conjugués curcumine-phospholipide ont démontré une affinité élevée avec les fibrilles Aβ in vitro et une très faible affinité pour les monomères Aβ [130]. Les liposomes fonctionnent comme un vecteur pour délivrer des molécules thérapeutiques chez les patients atteints de MA. De même, la quercétine a également démontré qu'elle protégeait les neurones hippocampiques primaires du rat de la cytotoxicité Aβ, de l'oxydation des protéines, de la peroxydation lipidique et de l'apoptose [131]. Des doses orales de quercétine chez la souris ont montré une amélioration des capacités d'apprentissage et de mémoire, mais son absorption dans l'intestin est faible et entraîne son élimination rapide [132]. Lorsque de la quercétine encapsulée dans des liposomes était administrée par voie nasale, elle inhibait la dégénérescence des neurones hippocampiques dans le modèle de rat de la MA [133]. La confirmation de la protéine dans la MA joue un rôle important. Le peptide peut adopter une confirmation de feuille β ou une formation de bobine. Une diminution appréciable du peptide Aβ insoluble et soluble dans le cerveau de souris a été observée. Cependant, le changement de conformation est important dans le traitement de la MA. Les NP d'or sont fréquemment utilisées dans le traitement de la MA sous champ électromagnétique. Comme indiqué dans le schéma 2 ci-dessous ; les NP chargées de médicament sont excisées photothermiquement et absorbent l'énergie lumineuse qui est convertie en énergie thermique et augmente la température de la NP qui détruit les cellules cibles sans endommager les cellules saines normales.

Rôle des nanoparticules d'or dans le traitement de la maladie d'Alzheimer

Maladie de Parkinson

La MP est une maladie neurodégénérative qui affecte chaque année une personne sur 100 âgée de plus de 65 ans. Cette maladie provoque de graves complications dans les mouvements corporels du patient en affectant les réponses neuro-inflammatoires. L'utilisation de la nanotechnologie pourrait être un outil puissant pour soulager la MP. Les NM conçus peuvent favoriser la régénération et la protection des neurones affectés et également améliorer l'administration de médicaments et de petites molécules à travers la BHE. Pour surmonter les effets secondaires de la thérapie conventionnelle pour la MP, des recherches approfondies sont actuellement menées sur le développement de nombreuses stratégies et techniques telles que le dispositif d'échafaudage nanométrique pour la simulation et l'optimisation biométriques et l'administration directe et ciblée dans le cerveau. Actuellement, les peptides et les NP peptidiques sont utilisés non seulement dans la MP mais également dans le diagnostic et le traitement d'autres maladies du SNC. Mais un développement plus poussé avec des performances améliorées et efficaces est nécessaire de toute urgence pour l'administration de nanomédicaments dans le SNC et les tissus cérébraux [46]. Or et TiO₂ -les réseaux de nanotubes incorporés reconnaissent a-syn à l'aide de capteurs immunitaires photoélectrochimiques [134]. Les études AFM en tandem avec la nanoneurotechnologie peuvent reconnaître le mauvais repliement des protéines de molécules a-syn uniques. La neuroinflammation et la neurodégénérescence à l'intérieur des neurones sont efficacement réduites en utilisant des NP de polyéthylèneimine emballées dans de la catalase. De plus, les NP de polybutylcyanoacrylate conjuguées à l'anti-α-syn ont contribué à la clairance neuronale a-syn [23, 135, 136].

Sclérose latérale amyotrophique

Il s'agit d'une maladie neuronale motrice qui entraîne une perte de contrôle neuromusculaire avec des issues fatales [137]. La dégénérescence du motoneurone se produit à la fois dans les neurones inférieurs et supérieurs. Les inclusions de protéines ainsi que la superoxyde dismutase 1 (SOD1) sont principalement détectées dans les neurones et les axones. Un NP d'or recouvert de SOD combiné à des agrégats de SOD1 peut être utilisé comme système de détection colorimétrique pour le diagnostic de la SLA [138]. La pathologie neuroprotectrice peut être réalisée en utilisant des nanotubes de carboxyfullerène avec SOD [139]. L'administration efficace et précise de riluzole, un inhibiteur du glutamate aux sites affectés, peut être effectuée en utilisant des NP de carbone [140, 141].

Sclérose en plaques

La SEP est une maladie du SNC souvent invalidante. Le symptôme le plus courant est la perturbation du flux d'informations vers le cerveau et entre le cerveau et le corps. La progression de la maladie et l'infiltration neuronale myéloïde peuvent être obtenues en utilisant un fullerène hydrosoluble unifié avec un N L'antagoniste du récepteur -méthyl-D-aspartate chez les patients malades a testé les NP poly (méthacrylate de méthyle) et poly (caprolactone)-PEG (PCL-PEG). L'effet thérapeutique du médicament a été augmenté chez la souris [142,143,144]. Dans une autre étude, les copolymères de PEG ont été utilisés pour charger les cellules avec de la catalase et finalement, il a été administré par voie intraveineuse et l'activité thérapeutique a été observée pour augmenter dans les cerveaux enflammés [145]. Additionally, the disease severity was reduced by using poly (ethyleneimine) loaded with a therapeutic DNA in mice [58, 146].

Neurological Tumors

The treatment of neurological tumors (like brain tumors) has been investigated for many years by using polymeric NPs [147]. For the treatment of most of the tumor, a passive targeting technology using smaller than 100-nm NPs has been used with enhanced permeability, penetration, and retention effect which resulted into better gathering of NPs around the tumor region [143, 144]. The risk of elimination of NP, targeting brain tumor from the blood, can be overcome by engineering the better surface with receptors like folate which facilitate the NP accumulation at their site of action [142, 143]. Cabral and Kataoka [144] have suggested that the use of polymeric NPs for brain tumor study has reached an advanced stage of pre-clinical phase. The BBB was disrupted in many brain tumors except micrometastases or infiltrative gliomas [148]. Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based NP was designed to target brain gliomas, and it was observed that the life span of mice increased twofolds [58, 145].

Ischemic Stroke

Currently, at global level, ischemic stroke is considered as a third root cause of death. It produces structural brain damage. The targeted and effective delivery of drugs and therapeutic compounds in the brain can be achieved by using stereotactic surgery [146]. Ischemic stroke treatment using nanomedicine in the brain has been already demonstrated [149]. CNTs are found to be very useful in brain imaging to identify stroke location and diseased site as well as delivery of drugs/therapeutic molecules to the site of action. The drug delivery by using nanotechnology will be a valuable tool for ischemic stroke and other chronic neurological diseases. Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) functionalized with amine groups increased the neuron tolerance to ischemic injury [147]. Application of nanodrug delivery could be of great benefit in the future for neuroprotection success in chronic neurological diseases including ischemic stroke. Neurotherapy with the use of CNTs would be extremely useful in the treatment of various neurological pathologies including ischemic stroke. Neurotrophin plays a significant role in the development and function of neurons as well as neuroprotection in both CNS and peripheral nervous system, and their delivery into the brain can be performed by using CNTs. The neuronal injury can be protected and functional motor recovery will be enhanced by pre-treatment with amine, functionalized with SWCNTs [20, 150].

Metal Chelators and NMs/NPs Used in Neurological Disease Management

Metal Chelators

Metal chelators or multidentate organic molecules form complexes with metal and are more stable than those formed with monodentate ligands. If these complexes are soluble in aqueous medium, they can easily be removed from the biological system and prevent toxicity. There are several such molecules such as desferrioxamine, an iron chelator, but it has also been used in the depletion of zinc, copper, and aluminum [151] in AD patients. Penicillamine is specifically used for the removal of copper from the brain. Although many transition metals are essential to human subjects in trace amounts, they become toxic when they exceed the tolerance limit and are involved in neuronal damage in neurological diseases. For instance, enhanced quantity of copper (390 μM), zinc (1055 μM), and iron (940 μM) has been observed to be present in AD brain in comparison to the normal adult samples (copper 70 μM, zinc 350 μM, and iron 340 μM) [63, 152, 153].

Nanomaterials

Currently, NMs are being frequently used in tissue engineering and targeted drug delivery. They play a significant role to overcome major problems related to effective and targeted drug delivery into the brain for diagnosis and treatment of neurological disorders [154, 155]. BBB allows free diffusion and transport of lipophilic molecules, oxygen, and carbon dioxide, and transporters or receptor-mediated endocytosis help the entry of other compounds in the brain [48]. Thus, to overcome these barriers and improve the effective delivery of therapeutic compounds in the brain, now, multiple tactics are being used viz. nanocarriers and strong conjugation of valuable drug compounds to the vectors having active transport capacity of drugs through BBB in the brain. Several NMs are produced using nanotechnology that can deliver desirable therapeutic compounds into the brain tissues as well as near the site of drug action in other tissues [32, 50, 51, 156]. Biodegradable materials as a carrier also revealed an effective drug delivery near the site of action. Thus, these preparation and treatments are likely to protect, repair, and regulate the damage of CNS tissues [51]. In addition, many NMs and polymers are extensively being used in the drug delivery system by coating with surfactant polysorbate 80 enabling them to easily cross BBB through receptor-mediated endocytosis. These polymers are known as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-co-glycolic acid, polycaprolactone, chitosan, gelatin, and polybutyl cyanoacrylate [39, 154]. These NMs have additional properties as their surface can be manipulated and or engineered with hydrophilic polyethylene glycol layer allowing to protect the drugs from enzymatic degradation and recognition by the immune system [157]. Thus, these significant features enable those compounds to be considered as promising vehicle for AD and other neurological disease diagnosis and treatment [32].

Polymeric Nanoparticles

Polymeric NPs are solid colloidal particles containing macromolecular materials to attach, adsorb, dissolve, and encapsulate the drugs or therapeutic compounds. Degradable polymeric NPs of 10–100 nm are a common type of drug delivery systems for the neurological disease treatments. These particles exist in two variable units, nanocapsules and nanospheres [58, 148, 158,159,160]. Nanocapsules are made of coreshell NPs, whereas nanospheres contain homogeneous matrices. These particles sizes facilitate fine tuning to acquire desired properties like active compound protection with easy delivery and permeability of drugs into the target cells with higher efficacy and efficiency at low cost preparation [161,162,163]. Moreover, these particles are effective due to suitable degradation rate and their capability to cross BBB and reach the CNS [154]. Coating of suitable polymer with surfactant polysorbate 80 enables them to cross the BBB by adsorption of apolipoprotein E from the blood which is taken up by the cells of BBB by endocytosis [154]. Some modification in the characteristic preparation of NP coated with polymers may occur which protects the drug against immune system/enzymatic degradation [157]. Different signaling pathways are activated when interaction of growth factors (GFs) with their receptors on cell surface occurs. All pathways are different from each other. From animal studies, it has been observed that insulin-like growth factor (IGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and nerve growth factor (NGF) available in the brain exhibit useful influences [155]. It is, however, difficult to deliver GFs due to BBB, enzymatic degradation, clearance, and denaturation in the brain and the blood [164]. Kurakhmaeva et al. [165] revealed from animal studies that NGF-loaded poly (butyl cyanoacrylate) (PBCA) coated with polysorbate 80 improved memory function in mouse model. Intravenous administration of drug is an alternative route of transportation to the brain. It is expected that the drugs/therapeutic molecules are taken up by the olfactory epithelium and transported to the cerebrospinal fluid by passing the BBB [166]. Polymer NP of 120 nm loaded with the bFGF coated with Solanum tuberosum lectin has been shown to improve learning and memory capability in rat model of AD [167]. In addition, many polymeric NPs have been designed to treat brain tumors and neurodegenerative disorders [58]. They may be encapsulated as therapeutic agent and transported into the brain if it crosses the BBB.

Solid Lipid Nanoparticles

SLNs are also being used as efficient and alternative carriers for drug delivery as they have better advantages with improved characteristics. SLNs are known as an attractive colloidal drug carrier system for brain targeting. The accumulation of SLNs in reticulo endothelial system limits their use for targeted drug delivery in the brain. The lipid matrix is solid at room temperature with unique size and their better advantages to use as nanocarriers which allows better release and stability of drugs without causing cytotoxic effects in the tissue [41]. The SLNs have better advantages of reproducibility by using multiple strategies and larger scale-up feasibility. It is also a good option for other formulations that lack organic solvents. This also reduces the chance of residual contaminations. Based on these characters, SLN provides one of the most promising systems for drug delivery against many neurodegenerative disease and cancer treatment [40, 168, 169]. The drug stability into the blood and their entry through BBB can be enhanced by using NMs with SLN formulations as the polysorbate triggers the serum proteins by acting as anchor for apolipoproteins. The NPs coated with polysorbate provided desirable results for effective delivery of drugs across the BBB. The interaction of lipoproteins with capillary endothelial cell receptors available in brain with apolipoproteins facilitates the crossing of BBB. The phagocytosis can also be prevented by surface modification of SLN by coating with hydrophilic polymers or surfactants [170]. Furthermore, the use of ligands to SLN surface also improves the drug concentration and increased drug stability and availability across BBB for the neurological treatments. However, to date, only few drugs are FDA-approved for AD, known as acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, and rivastigmine). Nonetheless, recently, solid NPs having galantamine hydrobromide have been developed to upgrade the drug bioavailability for AD treatment [40, 171].

Liposomes

Liposomes are spherical vesicles made of impermeable lipid bilayer, phospholipids, and cholesterol. They are being considered as an important vehicle for drug delivery due to their non-toxic and biocompatibility characteristics. They can deliver hydrophilic and hydrophobic molecules by carrying the aqueous and lipid parts of the liposomes. Though, they are recognized as foreign particles by the biological system without causing any negative response after their entry into the system, they are non-immunogenic as well as non-carcinogenic, biodegradable, and non-thrombogenic in nature [172]. Liposomes are being used as larger transport nanocarriers as they are capable of encapsulating multiple components. Additionally, they are protected against enzymatic degradation and removal by the reticuloendothelial system. The most important characteristics are capability to fuse with biological membranes, move across cell membrane, and to penetrate the BBB. The half-life of liposome can be easily enhanced by treating their surface with PEG [173]. The Aβ oligomers with high affinity towards liposomes can be used for delivery of therapeutic compounds in animal models [174]. In an in vitro study, using phosphatidylcholine liposomes having omega-3 fatty acid and docosahexaenoic acid into APP-overexpressing cells, it was observed that the cell membrane fluidity increased. The induction of non-amyloidogenic processing of APP resulted into formation of soluble APPα (sAPPα) and further the inhibition of JNK stress signaling pathway by sAPPα-containing cell supernatants; PI3K/Akt survival pathway was activated in cultured neuronal cells and finally resulted into prevention of apoptotic cell death [175]. So, liposomes containing DHA could be used for prevention and treatment of AD [32].

Gold Nanoparticles

Gold NPs are being effectively utilized for drug delivery against various diseases [17]. They have many important characteristics such as better biocompatibility, easy synthesis, and simplistic surface functionalization with easy and effective delivery to target cells and tissues [17, 18]. Some reports have shown that the gold NPs can be utilized in AD disease treatment by destructing and dissolving the Aβ fibrils and plaques with the help of weak microwave field exposure in the brain tissue. Major cases of AD are plaque formation and Aβ fibrils in the brain which can be either prevented or destroyed. Gold NP interaction with fibrils followed by their exposure to weak microwaves causes an increase in the temperature and dissolution of fibrils. Experiment in mice (in vitro) has shown that gold NPs slow down the progression of AD. It is also interesting to note that apparently NPs do not adversely affect the brain [176]. Gold NPs conjugated with some compounds interfering with Aβ fibrils have been used [114, 115]. Gao et al. [115] have reported that the gold NPs of 22-nm size reduces the cytotoxicity of Aβ fibrils and Aβ-mediated peroxidase activity in vitro. Triulzi et al. [177] have demonstrated the photochemical ablation of Aβ plaques in AD. They have suggested that gold NPs formed complexes with synthesized β-amyloid peptides. Upon irradiation with laser beam, the complex containing NP was stabilized. Gold NP conjugated with ematoporphyrin has been reported to be effective against T cell lines MT-4 and Jurkat cells (human T cell leukemia) [178] in vitro. They have been used as probe to detect neuronal cell activity [148]. Gold NP suspension of drug from nanobubbles can deliver the drug to the target site when the bubble bursts by heating. Based on these results, the use of gold NPs is a better option in AD disease diagnosis, treatment, and management [32, 115]. Overall, the metal NPs have shown a considerable potential in the treatment of neurological diseases.

Microparticles

MPs are basically a heterogenous population of small cell-derived (0.1–1 μm) vesicles and are now being used as an important vehicle for drug delivery and AD treatment. In the CNS, these particles have been detected in the CSF, where they are discharged by almost all types of cells [179, 180]. It is well known that the FDA-approved donepezil drug is being used in the improvement of daily life functioning and cognition of mild-to-moderate AD patients without causing any damage and significant changes in the function of vital organs till> 98 weeks. This medicine is being used as a daily dose but it causes gastrointestinal side effects as well as impaired memory. Nonetheless, this problem could be solved now by using PLGA donepezil-loaded microparticles for long-term use [181]. These particles were implanted subcutaneously in rats which resulted in steady-state plasma levels of donepezil for 4 weeks, and then, this drug was rapidly reduced. In another study, microparticles were used on rat after ligating with common carotid arteries and neuronal loss with reduced learning and memory capabilities was reported. The above result indicates that the use of FDA-approved drugs can be more beneficial with control release strategies for the treatment of AD [32, 182].

Carbon Nanotubes and Fullerenes

The carbon nanotube (CNT) was discovered in 1991 by Iijima [183]. They have many valuable properties such as ultra-light weight, high flexibility, low deposition, low cost, high capability, ultra-strong, and inert with electrical and thermal conductivity. Currently, it has emerged as new promising NMs due to useful and exclusive properties for treatment of neurological disorders viz. in AD, PD, and ischemic stroke [20, 184, 185]. The successful utilization of CNTs as drug delivery vehicles in vivo has been reported in many diseases like bone implants, rheumatoid arthritis, osteoporosis, and cancer [184, 186]. However, very limited preclinical studies have been performed for successful application of CNTs in neurological disorders [187]. Fullerene derivatives have also been investigated for their role as neuroprotective agents [188]. For instance, nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) showed protection on the CNS in rats against chronic alcoholization [189]. Authors have suggested an indirect participation of C60HyFn in the neurotransmitter metabolism. In addition, some reports have also shown that the fullerene derivatives contain multiple synergistic mechanisms that can be employed for AD treatment [190].

Conclusions

All neurological disorders are associated with the spinal cord and nervous system. AD leads to the cognitive impairment and plaque deposits in the brain leading to neuronal cell death. Hence, it has been suggested to prevent the loss of functional neurons or to replace the damaged neurons. BBB provides protection to the brain, so an important challenge for any drug is to cross the BBB and to reach the CNS with desirable amount. It is therefore crucial to develop a benign and effective drug delivery system with improved efficacy which may effectively cross the BBB and reach the target cells without producing any significant adverse effects. Different NMs and/or NPs have been developed, utilized, and tested and showed promising contribution in the diagnosis, treatment, and management of neurological disorders. Drug-loaded NPs are tested for AD treatment and provided promising results. In addition, the significance of NMs in stem cell therapy for several kinds of neurological diseases is elucidated. NMs are also able to promote stem cell proliferation and differentiation and also contribute dominant roles in stem cell imaging and tracking. Thus, in CNS-related diseases, the use of NMs/NPs in drug delivery is a better option in comparison to the conventional mode of treatments. However, their systematic toxicity investigations are also required for the effective formulation and application in neurological disorders.

Abréviations

AD:

Maladie d'Alzheimer

ALS:

Amyotrophic lateral sclerosis

APP:

Amyloid precursor protein

Aβ:

Amyloid-β

BBB:

Blood-brain barrier

CNS:

Central nervous system

CNT:

Carbon nanotube

DHA:

Docosahexaenoic acid

FDA :

Administration des aliments et des médicaments

LCs:

Liquid crystals

MEs:

Microemulsions

MS:

Multiple sclerosis

MPs:

Microparticles

MSCs:

Mesenchymal stem cells

NFT:

Neurofibrillary tangles

NMs:

Nanomaterials

NP :

Nanoparticules

PBCA:

Poly (butyl cyanoacrylate)

PD :

Maladie de Parkinson

PLGA:

Poly(d,l-lactic-co-glycolic acid)

ROS :

Espèces réactives de l'oxygène

SLN:

Solid lipid nanoparticle

SOD:

Superoxide dismutase

SWCNTs:

Single-walled carbon nanotubes